四川大学华西医院刘伦旭团队3月9日在Signal Transduction and Targeted Therapy发表论文：Tet methylcytosine dioxygenase 2 (TET2) deficiency elicits EGFR-TKI (tyrosine kinase inhibitors) resistance in non-small cell lung cancer。该研究首次发现了DNA甲基化双加氧酶TET2的缺失可以通过解除对TNF/NF-κB信号的转录抑制，进而介导非小细胞肺癌产生针对EGFR-TKI耐药的新机制，同时也提出了联合使用NF-κB抑制剂是针对具有这类EGFR-TKI耐药机制的潜在治疗策略。
肺癌仍然是世界上致死率最高的癌症类型。21世纪伊始，表皮生长因子受体（EGFR）激活型突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中被发现。幸运的是，国际制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）率先开发出表皮生长因子受体酪氨酸激酶小分子抑制剂（EGFR-TKI），也就是吉非替尼（Gefitinib），极大地提高了携带该突变的肺癌患者生存率，后期又陆续开发出二代和三代的TKI。正如细菌针对抗生素产生耐药性一样，具有极强可塑性的肿瘤细胞也会通过各种各样的方式来抵抗药物杀伤。在EGFR-TKI治疗的后期，肿瘤细胞往往也会产生耐药（也称获得性耐药），以奥希替尼为例，已报导的机制大体上可分为以下几类：EGFR的二次突变，其他RTK及其下游因子的基因突变，旁路信号激活以及细胞组织类型转变（图1）。但仍有近三分之一的耐药机制未知，而揭示其底层的耐药机理有助于开发新的治疗策略，让更多患者受益。
图1. 奥希替尼二线用药（左）和一线用药（右）的耐药机制1
本研究通过利用多种EGFR-TKI肺癌耐药细胞株以及耐药前后肺癌临床样本，在排除以上提到的耐药原因后，发现了一种由TET2缺失介导的EGFR-TKI耐药的全新机制。TET2全称Tet methylcytosine dioxygenase 2（Tet家族甲基胞嘧啶双加氧酶因子2），大量研究发现TET2常在血液瘤中发生失活型基因突变（图2），同时各种实体肿瘤中也发现其具有明显的低表达趋势，但其在EGFR-TKI耐药中的研究尚未报导。
图2. TET2基因在各种肿瘤中的表达及突变情况2
深入研究发现，随着长时间的EGFR-TKI处理，MEK1处于失活状态，则TET2不能被MEK1磷酸化，进而导致其被CUL7FBXW11复合体降解；随之，TET2水平的降低解除了其对NF-κB的转录抑制，而NF-κB的激活进一步维持细胞的存活导致耐药发生（图3）。
图3. 本文研究机制模式图
总体而言，本研究不仅发现了TET2蛋白新的磷酸激酶MEK1和新的泛素化酶复合体CUL7FBXW11，也揭示了TET2缺失是EGFR-TKI获得性耐药新机制。同时提出联合使用NF-κB抑制剂是针对具有这类EGFR-TKI耐药机制的潜在治疗策略，对于克服靶向药耐药，提升肺癌患者生存率具有重要意义。
1. Leonetti, A. et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer 121, 725-737 (2019).
2. Bowman, R.L. & Levine, R.L. TET2 in Normal and Malignant Hematopoiesis. Cold Spring Harb Perspect Med 7 (2017).
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01778-4
Cite this article
Zhang, J., Zhao, K., Zhou, W. et al. Tet methylcytosine dioxygenase 2 (TET2) deficiency elicits EGFR-TKI (tyrosine kinase inhibitors) resistance in non-small cell lung cancer. Sig Transduct Target Ther 9, 65 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01778-4
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