2024年第1期封面
Zhai, Y., Du, Y., Li, G. et al. Trogocytosis of CAR molecule regulates CAR-T cell dysfunction and tumor antigen escape. Sig Transduct Target Ther 8, 457 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01708-w
首都医科大学附属北京天坛医院神经外科江涛院士/张伟教授团队团队于2023年12月25日在Signal Transduction and Targeted Therapy 发表封面文章：Trogocytosis of CAR molecule regulates CAR-T cell dysfunction and tumor antigen escape。本研究报道了一种全新的肿瘤短期治疗抵抗现象，即肿瘤细胞从CAR-T细胞上获取CAR分子，引起CAR-T失活和抗原逃逸。
CAR-T疗法在以胶质母细胞瘤(GBM)为首的实体肿瘤中尚未给患者带来理想预后。抗原丢失是引起肿瘤复发及不良预后的关键因素。以胞啃现象为代表的肿瘤短期治疗抵抗为肿瘤的长期免疫治疗耐受（突变、重编程等）提供时间窗。因此，认识胞啃现象有助于深入理解肿瘤免疫治疗抵抗。
胞啃是一种细胞接触依赖性的细胞膜物质交换现象，主要方式为抗原提呈细胞向淋巴细胞转移细胞膜蛋白。本研究不同于以往的报道，首次揭示了淋巴细胞（CAR-T细胞）作为“供者”向抗原提呈细胞（肿瘤细胞）转移膜蛋白（CAR分子）这一逆向过程。同时，基于实验结果，研究者最后提供了一种抗原密度依赖的统筹性CAR-T细胞设计思路，完善了实体肿瘤CAR-T细胞疗法的框架。
1、胞啃现象的发现
通过构建不同靶向性的CAR-T细胞（EGFRvIII、HER2、B7H3、CD133、PSMA），并在CAR分子上标记Flag-tag或荧光蛋白（iRFP），研究者发现经CAR-T细胞处理后的肿瘤细胞带有了CAR分子，但是CD3分子不一定发生转移。同时，使用荧光蛋白（mScarlet）标记CAR分子，可直观地观察到CAR分子（红）转移至肿瘤细胞。
2、胞啃现象的相关因素
研究者分别考察了抗原密度、CAR-T细胞接触肿瘤的次数、效应细胞/靶细胞比例、CAR分子敏感性、CAR分子下游信号、效应细胞PD1表达水平，这6个因素对胞啃程度的影响。结果表明，胞啃现象与抗原密度、CAR-T细胞接触肿瘤的次数、效应细胞/靶细胞比例、CAR分子敏感性有关，但是与CAR分子下游信号是否激活、效应细胞PD1表达水平无关。同时，该趋势也在脑胶质瘤干细胞（GSC）及前列腺癌细胞（LNCaP）中得到重复。
3、胞啃现象的后果
研究者分别考察了抗原密度、CAR-T细胞接触肿瘤的次数、效应细胞/靶细胞比例、CAR分子敏感性、CAR分子下游信号、效应细胞PD1表达水平，这6个因素对胞啃程度的影响。结果表明，胞啃现象与抗原密度、CAR-T细胞接触肿瘤的次数、效应细胞/靶细胞比例、CAR分子敏感性有关，但是与CAR分子下游信号是否激活、效应细胞PD1表达水平无关。同时，该趋势也在脑胶质瘤干细胞（GSC）及前列腺癌细胞（LNCaP）中得到重复。
4、通过减弱胞啃现象增强免疫治疗效果
他汀类药物能够调控细胞胆固醇合成继而影响细胞膜的韧性和稳定性。该药物已在多个临床试验中使免疫治疗获益。研究者使用阿托伐他汀与高敏感性CAR-T细胞联用，考察他汀类药物对胞啃现象的缓解作用。体内外结果表明，阿托伐他汀能一定程度上减弱CAR分子的转移，并增强CAR-T疗效。
为追求更好的临床转化前景，研究者们根据上述结果，重点比较了不同抗原密度下，高敏感性或低敏感性CAR-T细胞的治疗效果。结果表明，在低抗原密度的肿瘤模型中，高敏感性CAR-T细胞有较好的疗效；在高抗原密度的肿瘤模型中，反而低敏感性CAR-T细胞有较好的疗效。这一结果提示，临床应用CAR-T时，可根据所选靶点的表达水平灵活设计具有不同抗原敏感性的CAR-T细胞。
胞啃现象经多年探索，已先后在MHC-TCR互作，免疫检查点互作、突触线粒体传递、CAR分子-靶点等模型中有所报道，这些现象学研究均表明，肿瘤与免疫细胞的接触所介导的物质互换，可以为肿瘤细胞带来了新的生物学特性，有助于肿瘤长期免疫逃逸的形成。
本研究揭示了CAR-T细胞向肿瘤细胞提供CAR分子的新现象，也提出了与同期同行研究不同的结论。同行研究认为T细胞以“出芽”的方式向肿瘤细胞提供TCR的现象，有助于T细胞脱离肿瘤并启动对其他肿瘤细胞的杀伤（10.1126/science.abp8933）。相反，本文的研究结果提示，这种分子转移至少导致CAR-T细胞的CAR分子密度降低，并抑制了CAR-T细胞的细胞毒作用，同时可能引起肿瘤细胞的抗原遮蔽。研究者进一步考察了该现象的相关因素，并基于此提出了新的CAR-T临床应用策略，即设计与靶点密度相适应的CAR-T细胞以减弱胞啃现象，从而增强疗效。最后，作者认为，统筹认识包括CAR分子传递、抗原传递、抗原内吞、CAR分子降解等蛋白质层面的动态过程，有助于深入理解CAR-T细胞治疗抵抗机制并完善CAR-T细胞临床应用策略。
【点评】该研究揭示了肿瘤细胞对CAR-T细胞的CAR分子进行胞啃的现象。研究过程严谨且合乎逻辑，包含多个体内和体外实验数据。结果表明，胞啃现象依赖于抗原密度和CAR分子敏感性，但不依赖于CAR分子信号、CAR-T细胞状态、肿瘤及靶点种类。文章撰写严谨，数据支持观点，没有夸大结论，是一篇很有趣的论文，会对这个领域产生一定影响。
通讯作者简介：张伟 教授
张伟，主任医师，教授，博士生导师。现任首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心副主任、神经肿瘤外科5病区主任。主持国家自然科学基金4项，省部级科研项目8项。以第一作者和通讯作者在《Brain》《PNAS》《eBioMedicine》等杂志发表SCI收录论文52篇，H指数34。参与制定临床指南与专家共识12部。授权国家发明专利11项。获国家科技进步二等奖等科技奖励6项。入选青年北京学者、北京市科技新星计划等。
共同通讯作者简介：江涛 院士
江涛，中国工程院院士，中国医学科学院学部委员。现任首都医科大学附属北京天坛医院党委常委、神经外科学中心主任、北京市神经外科研究所所长、国家神经疾病医学中心副主任，主任医师、教授、博士研究生导师。兼任中国神经科学学会神经肿瘤分会主任委员等。长期从事脑肿瘤的基础及临床研究，是我国神经功能保护手术理念的率先实践者与手术策略的主要创建者，神经外科领域学科带头人。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重大项目和科技部重大专项。建立了中国/亚洲脑胶质瘤基因组学数据平台（CGGA/ AGGA），CGGA数据库获2021年“中国生物信息学十大进展”。揭示了脑胶质瘤恶性进展关键机制，自主研发了脑肿瘤1.1类靶向药物，成果发表于Cell。以通讯作者在Cell等国际期刊发表研究论著300余篇；以第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项，成果入选2018年度“中国生命科学十大进展”。荣获第十四届光华工程科技奖、北京市卫生系统优秀共产党员、北京市先进工作者，入选北京学者、北京市“高创计划”领军人才。
第一作者简介：翟优 博士
翟优，北京市神经外科研究所，医学博士。以第一（含共同）作者在国际知名学术期刊Sig Transduct Target Ther、J Natl Cancer Inst等发表SCI收录论文8篇。获国家发明专利9项、PCT专利4项，其中4项国家发明专利经中国技术交易所公示后转化。
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