STTT综述丨星形胶质细胞是人类神经系统疾病新疗法的前沿领域

2023年10月13日，英国曼彻斯特大学Alexei Verkhratsky联合加州大学Michael V Sofroniew和成都中医药大学唐勇团队在Signal transduction and targeted therapy杂志发表题为 “Astrocytes in human central nervous system diseases: a frontier for new therapies” 的综述文章，指出星形胶质细胞在中枢神经系统疾病中的重要作用，并提出星形胶质细胞在神经系统疾病中的不同病理生理学细胞状态和细胞表型，系统性总结了人类中枢神经系统疾病中星形胶质细胞病理生理学变化，指出研究星形胶质细胞病理生理的细胞和分子机制将为神经系统疾病的治疗策略提供新的方向。

一、星形胶质细胞对神经病理学的贡献

大脑和脊髓由多种细胞组成，包括神经实质细胞（神经元和神经胶质细胞）以及各种支持细胞。在这个活跃的环境中，所有细胞通过功能性连接相互作用（图1）。适应性神经胶质细胞变化能够保护神经免受病理性损伤，称为反应性神经胶质增生。如反应性小胶质细胞吞噬病原体和细胞碎片；反应性星形胶质细胞建立炎症扩散屏障限制损伤，并与少突胶质细胞谱系细胞一起支持病变后轴突髓鞘再生。神经胶质细胞的病理学是复杂的、疾病和环境特异性的，包括各种形式的反应性、萎缩、功能丧失和功能增强，这种不同病理表型可以在同一病理过程中共存，也可以与疾病或疾病不同阶段相关联。总之，神经胶质细胞对病理的反应和变化是定义神经系统疾病的进展和结局的基础。直到近年，人们才逐渐认识到神经胶质细胞在神经病理学中的核心作用。

星形胶质细胞是一种多样性的神经胶质细胞，包括不同类型如灰质和白质的星形胶质细胞，以及位于不同脑区的星形胶质细胞（图2）。它们具有共同的神经上皮起源和共同的功能，即维持中枢神经系统稳态，涵盖了从分子水平到系统水平的多个层面，包括维持离子平衡、代谢支持、调节突触连接和维护血脑屏障等（图3）。星形胶质细胞病理学是复杂、异质性的，与疾病类型、疾病阶段、合并症、年龄和性别等因素有关。星形胶质细胞的病理生理学可分为四个主要类别，包括（i）星形胶质细胞反应性或反应性星形胶质细胞增生；（ii）星形胶质细胞萎缩伴功能丧失；（iii）星形胶质细胞变性和死亡；（iv）异常病理性星形胶质细胞。反应性星形胶质细胞对神经具有保护作用。在创伤性损伤中，增殖性星形胶质增生对于伤口愈合和神经胶质边界的形成至关重要，将纤维瘢痕组织与健康神经组织分开并促进损伤后再生。非增殖性星形胶质细胞增生不损害星形胶质细胞，并保持与神经元、突触、少突胶质细胞和血管细胞的互作。星形胶质细胞萎缩和功能丧失在许多神经疾病中普遍存在，导致其失去关键的稳态功能，如谷氨酸清除，这种细胞表型通常是神经病理的主要原因。例如，韦尼克-科萨科夫脑病或中毒性脑损伤主要由谷氨酸转运蛋白的表达和功能大幅下降引起的。星形胶质细胞变性和死亡与不同神经疾病的严重程度相关，尚未得到充分研究。异常病理性星形胶质细胞可能成为神经疾病的发起者和传播者，被称为“星形胶质细胞病（astrocytopathies）”。星形胶质细胞的反应性或疾病状态可能会以损害或减弱重要的稳态功能的方式影响疾病结果，这可能通过改变星形胶质细胞的正常稳态功能来实现。例如，谷氨酸摄取能力下调，从而扰乱回路功能并增加神经兴奋性，K+缓冲下调导致神经元过度兴奋，谷胱甘肽减少导致ROS增多，衰老过程中突触支持减少等。

二、星形胶质细胞在中枢神经系统损伤中的作用

急性局灶性脑外伤（TBI）包括多个发展阶段，首先是细胞死亡和炎症，随后是细胞增殖和纤维瘢痕形成，最后是组织重塑和神经可塑性（图5）。在初始阶段，机械性外力导致细胞死亡和炎症反应，损害了血脑屏障，触发了神经胶质细胞的反应，尤其是反应性星形胶质细胞和小胶质细胞。在损伤后期，反应性星形胶质细胞在形成脑损伤周边的纤维瘢痕时起关键作用，它们形成保护邻近正常神经组织的屏障。此外星形胶质细胞还在康复期间促进轴突生长和组织恢复，显示了它们在脑损伤应答中的重要性。

弥漫性脑外伤是由于头部受到加速或减速力的作用而导致脑组织震荡，引发长期神经系统后果，包括认知能力下降、睡眠障碍和抑郁。与局灶性脑外伤不同，弥漫性脑损伤中的星形胶质细胞表现出不同的反应。例如 GFAP 上调、轻度肥大以及关键稳态蛋白表达的改变。慢性创伤性脑病 (CTE) 是一种进行性神经退行性疾病，由多次和重复的轻度创伤性损伤引起。CTE 中的星形胶质细胞会发生轻微的反应性变化，并可能发展为星形-tau蛋白病（astro-tauopathy），导致记忆缺陷、攻击性和不当行为。脑缺血中风导致神经细胞缺血缺氧性坏死，星形胶质细胞可通过糖酵解途径为神经元提供能量，利用糖原产生乳酸。此外，它们还通过其谷氨酸转运蛋白缓冲谷氨酸超载，还充当活性氧的主要清除剂，有助于抗氧化防御。

在细菌、病毒、寄生虫、全身感染等各种病原体引起的神经感染中，星形胶质细胞在大脑的防御和恢复机制中发挥着至关重要的作用。例如，星形胶质细胞通过反应性星形胶质细胞增生抵御细菌感染，这种反应形成实质屏障并包裹脑脓肿，防止感染扩散。星形胶质细胞通过病原体相关分子模式（PAMP）识别病原体，控制免疫细胞的进出、调节神经炎症以及分泌吸引免疫细胞的分子。此外，星形胶质细胞密切参与中枢神经系统自身免疫性疾病的免疫反应和病理生理学，影响这些疾病的进展和严重程度。

总之，机械性、血管性、感染性或自身免疫性中枢神经系统组织损伤会引发多种炎症反应，反应性星形胶质细胞增生在限制神经炎症方面发挥重要作用，对于伤口闭合、纤维化瘢痕形成、建立受损组织神经胶质屏障以及支持损伤后组织再生和可塑性至关重要。

三、星形胶质细胞在多种神经系统疾病的病理生理学变化

编码星形胶质细胞特异性蛋白的基因突变可能导致其功能丧失和继发性神经损伤，或者导致异常细胞表型的出现，以某种方式损害神经组织。例如，亚历山大病（AxD）由 GFAP 基因突变引起，AxD中星形胶质细胞在形态和功能上表现出深刻的改变，如谷氨酸清除异常，热休克蛋白、MAPK 通路、JNK 和 p38 激酶表达上调的大量细胞应激，以及自噬和蛋白酶体活性增加。杜兴氏肌营养不良症由编码肌营养不良蛋白的DMD基因突变引起。有趣的是，DMD蛋白在星形胶质细胞中显著表达，而DMD基因突变会导致星形胶质细胞功能障碍，从而导致突触传递受损、兴奋性毒性和继发性神经变性。

星形胶质细胞稳态失衡是癫痫和偏头痛中神经元过度兴奋的主要机制。就癫痫而言，K+缓冲功能受损、谷氨酸清除障碍、脂质积累和谷氨酸-谷氨酰胺穿梭机故障是主要的病理生理过程。2 型家族性偏瘫偏头痛与星形胶质细胞 Na+/K+ ATP 酶功能突变缺失有关，导致间质 K+和谷氨酸调节异常。中毒性脑病是原发性星形细胞病，其中有毒物质由星形胶质细胞积累，星形胶质细胞稳态失衡继发神经元缺失。例如，高铵血症和肝性脑病、重金属中毒、以及环境毒素与神经退行性疾病等疾病中的毒性物质对星形胶质细胞的损害是神经元受损的主要原因。

在神经精神疾病中，星形胶质细胞出现广泛的衰弱、细胞数量减少、形态萎缩和功能丧失，这在情感障碍、精神分裂症、成瘾障碍等多种疾病中都存在。这些疾病与神经递质失衡和星形胶质细胞参与调控的谷氨酸传递有关，而治疗药物如抗抑郁药、锂和氯胺酮等可能通过影响星形胶质细胞的形态和功能来改善疾病症状。神经发育障碍（唐氏综合症，脊柱裂，智力障碍，自闭症等）主要与神经细胞的异常分化有关。值得注意的是，神经干细胞过早地从神经元发生转向胶质细胞发生似乎在几种综合征中发挥着主导作用。此外，星形胶质细胞的功能缺陷会促进神经元损伤，从而导致认知缺陷。

衰老过程中星形胶质细胞出现普遍萎缩，其功能也会随着年龄的增长而下降（图6）。大脑老化的时，谷氨酸与谷氨酰胺的比例增加，表明谷氨酸-谷氨酰胺穿梭异常。此外，衰老的星形胶质细胞表达较少的谷氨酸转运蛋白，导致谷氨酸清除率随年龄而下降。衰老还影响星形细胞终足和血管周围神经胶质细胞，AQP4表达减少以及淋巴清除能力下降。随着年龄增长，星形胶质细胞产生的谷胱甘肽减少，影响抗氧化保护，衰老还会降低星形胶质细胞的反应性，促进神经退行性疾病的发展。

神经胶质细胞对神经退行性疾病病理生理学的贡献是复杂且异质的，具有显著的疾病和疾病阶段阶段特异性。在AD的早期代偿阶段（表现为轻度认知障碍）星形胶质细胞与其他神经胶质细胞为反应性表型并可以保护神经细胞。斑块出现后，反应性星形胶质细胞和小胶质细胞围绕β-淀粉样蛋白沉积，以保护神经组织。在AD晚期，神经胶质麻痹导致脑组织萎缩，神经元死亡和痴呆（图7）。异常和患病的星形胶质细胞会促进肌萎缩侧索硬化症中运动神经元的死亡，而星形胶质细胞稳态支持的丧失会导致 AD、帕金森病（PD） 和亨廷顿病（HD）中的神经元功能障碍和死亡。

四、总结与展望

星形胶质细胞维持神经系统正常功能，保护其免受疾病侵害。星形胶质细胞病理生理学非常复杂，高度异质且多变，其反应可因疾病的不同背景和环境而异。任何脑损伤都会引发星形胶质细胞响应，旨在维持或恢复稳态。严重损伤引发反应性星形胶质增生，保护邻近神经组织。大多数神经系统疾病伴随星形胶质细胞功能丧失，成为神经功能紊乱的主要机制。不同于传统观念，星形胶质细胞功能丧失可导致多种潜在有害物质积累（如ROS或某些脂质）或失去神经元支持功能。尽管还没有针对星形胶质细胞特定的治疗方法或药物，但已经了解到许多药物或生活方式的改变会影响星形胶质细胞。在不同疾病背景下，新兴的多种与星形胶质细胞相关的分子可能成为潜在的治疗靶点。因此治疗重点是调节星形胶质细胞反应中的特定分子，以增强星形胶质细胞的防御机制和改善星形胶质细胞的稳态，最终通过基于病理生理学的方法来治疗中枢神经系统疾病。

英国曼彻斯特大学生物、医学与健康学院Alexei Verkhratsky，成都中医药大学养生康复学院唐勇和美国加州大学大卫格芬医学院神经生物学系Michael V Sofroniew为本文共同通讯作者。

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