2024年第 9 期封面
Yuan, YC., Wang, H., Jiang, ZJ. et al. Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 (KCNH2) is a promising target for incretin secretagogue therapies. Sig Transduct Target Ther 9, 207 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01923-z
近年来，科研人员在寻找治疗糖尿病和肥胖的新方法方面取得了重要进展。最近的一项研究揭示了一种新疗法，它可能让更多的糖尿病患者和肥胖人士受益。
近日，首都医科大学附属北京同仁医院/北京市糖尿病研究所杨金奎教授团队在《自然》杂志子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=40.8）发表封面文章，题为“Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 (KCNH2) is a promising target for incretin secretagogue therapies”。该研究主要围绕KCNH2钾通道在肠道中调节一类称为“肠促胰素（GLP-1/GIP）”的激素分泌，这类激素对控制糖尿病和肥胖效果非常重要。本研究有望推动新型GLP-1/GIP促泌剂的开发。论文的共同第一作者为杨金奎教授的博士生袁颖超和北京市糖尿病研究所副研究员王昊。让我们来一探究竟，这个新发现对我们的健康意味着什么。
肠促胰素：帮助我们管理血糖和体重的好帮手
当我们吃东西时，身体中的肠道细胞会分泌两种重要的激素——GLP-1和GIP，它们能帮助我们的胰岛素工作更有效。这些激素统称为肠促胰素，它们在控制体重和血糖方面起着至关重要的作用。这也是为什么，新近治疗糖尿病和肥胖的药物，如GLP-1类似物，已经在临床上广泛使用。然而，科学家们一直在寻找能直接增加体内自身肠促胰素自然分泌的方法，这正是这项新研究所关注的。
KCNH2：肠道中的神秘开关
本文报道，KCNH2钾通道在调节肠促胰素分泌中起到了关键作用。简单来说，KCNH2就像是一个开关，控制着肠道细胞什么时候分泌肠促胰素。通过抑制这个开关，肠道细胞能够更积极地释放GLP-1和GIP。这种增加的分泌，能够帮助更好地调节血糖水平，并可能有助于控制体重。研究还发现，抑制KCNH2能让小鼠在高脂饮食下避免过度增重，并改善它们的葡萄糖耐受性——这对糖尿病患者和肥胖人士来说是个好消息。
本研究首次阐明了KCNH2钾通道在调节肠内分泌细胞分泌肠促胰素中的作用及其机制。（1）KCNH2缺失导致肠内分泌细胞中钾电流减少，复极化时间延长。（2）复极化时间延长导致钙离子流入增加。（3）导致细胞内钙离子积累。（4）更高的细胞内钙离子浓度触发更多的肠促胰素分泌。（5）KCNH2特异性抑制剂多非利特通过抑制KCNH2引起细胞内钙离子浓度上升，从而增加肠促胰素分泌。因此，KCNH2作为肥胖和糖尿病治疗的新靶点具有重要潜力（图A）。
图A. KCNH2通道功能障碍如何增强肠促胰素分泌的机制示意图。
这一发现如何帮助糖尿病和肥胖人士？
如今，很多用于糖尿病和肥胖症的药物都是通过增加GLP-1的效果来起作用的。然而，这些药物并不能直接增加肠道自身分泌的GLP-1和GIP。这项新研究提供了一种新的思路：通过靶向KCNH2，我们或许能开发出新的药物，直接刺激肠道分泌更多的肠促胰素，而不需要借助外部的激素补充。这种疗法不仅有望更自然地调节血糖，还可能有助于控制体重。
KCNH2在肠促胰素分泌的肠内分泌细胞中表达
结果表明，KCNH2在肠促胰素分泌的肠内分泌细胞中广泛表达，且在K细胞中的表达高于L细胞。qRT-PCR分析显示，KCNH2在小鼠十二指肠中的表达高于回肠，特别是产生GIP的K细胞和产生GLP-1的L细胞。Western Blotting和免疫荧光结果进一步证实了KCNH2在十二指肠中的表达水平较回肠高，并与肠促胰素分泌细胞共定位。这些数据表明，KCNH2在肠内分泌细胞中尤其是在K细胞和L细胞中均有显著表达（图1）。
图1. KCNH2在肠内分泌细胞中尤其是在K细胞和L细胞中高表达。
KCNH2基因敲除通过促进肠促胰素分泌而降低血糖水平
研究表明，肠道特异性敲除（CKO）小鼠的基础血糖水平与对照组相似，但在口服葡萄糖耐量试验中葡萄糖代谢能力改善，且GIP水平显著升高，GLP-1略有增加，血清胰岛素浓度也上升。这表明肠道KCNH2敲除通过增加肠促胰素来调节葡萄糖稳态，而非胰岛素敏感性（图2）。尽管KCNH2敲除影响PYY和生长抑素水平，但对肠道微生物群无显著影响。
尽管KCNH2在CKO小鼠的肠上皮细胞中显著减少，但GIP和胰高糖素（GCG）的mRNA水平在CKO组和对照组间无差异。此外，PCSK1和PCSK2的表达在基础和葡萄糖刺激条件下均无显著变化，表明KCNH2敲除对肠促胰素的合成和降解无明显影响。
图2. KCNH2肠道特异性敲除小鼠葡萄糖耐量改善，GLP-1/GIP分泌增多，胰岛素分泌增多。
KCNH2缺失的肠道细胞表现出增加的肠促胰素分泌
结果显示，KCNH2缺失的肠道细胞在葡萄糖刺激下显著增加了GIP和GLP-1的分泌。在基础条件下，KCNH2敲除对肠促胰素分泌无影响，但在cAMP激动剂和脂肪酸刺激下，KCNH2缺失进一步增强了GIP和轻微增加了GLP-1分泌。这表明KCNH2的缺失通过促进营养物质刺激后的肠促胰素分泌，调节肠道内分泌功能（图3）。
图3. KCNH2肠道特异性敲除小鼠的肠道上皮细胞GLP-1/GIP分泌增多。
siRNA敲低KCNH2增加了肠促胰素的分泌
通过siRNA敲低肠道内分泌细胞株STC-1中KCNH2的表达，发现尽管KCNH2敲低未影响GIP和GLP-1的总含量，但在葡萄糖或forskolin+IBMX刺激下，GIP和GLP-1的分泌显著增加。α-亚麻酸刺激略微增加肠促胰素分泌。这表明KCNH2在调节肠促胰素分泌中起关键作用（图4）。
图4. siRNA敲减KCNH2的肠道内分泌细胞株GLP-1/GIP分泌增多。
KCNH2敲低抑制Kv钾电流，延长APD并增加了钙离子浓度
结果显示，KCNH2敲低抑制了肠道内分泌细胞株STC-1细胞中的钾电流，延长了动作电位时程（APD），并增加了细胞内钙离子浓度。KCNH2 siRNA处理的细胞中钾电流显著下降，导致动作电位复极化时间延长，但不影响动作电位幅度和静息膜电位。此外，KCNH2敲低在高葡萄糖和forskolin+IBMX刺激下显著增加了细胞内钙离子浓度。使用钙螯合剂EGTA后，葡萄糖刺激下的肠促胰素分泌减少，表明该分泌过程依赖钙离子（图5）。
图5. siRNA敲减KCNH2的肠道内分泌细胞株的动作电位延长，钙离子浓度增高。
KCNH2抑制剂多非利特促进小鼠体内和体外肠内分泌细胞的肠促胰素分泌
在STC-1细胞株研究中，多非利特显著增强了葡萄糖诱导的GLP-1和GIP分泌，且增加了细胞内钙离子水平。然而，对KCNH2敲低的细胞没有显著效果。体内实验中，多非利特增加了小鼠肠上皮细胞的GIP和GLP-1分泌，并在高脂饮食小鼠中显著降低血糖，提升GLP-1、GIP和胰岛素水平，表明它通过阻断KCNH2调节钙浓度，促进肠促胰素分泌（图6）。
图6. KCNH2抑制剂Dofetilide在动物水平及肠道内分泌细胞水平均促进GLP-1/GIP分泌。
未来的展望
虽然这项研究目前还处于临床前阶段，但它为未来开发新型糖尿病和肥胖治疗药物提供了一个全新的方向。KCNH2钾通道调控肠促胰素（GLP-1/GIP）的发现，让我们对肠促胰素的调节机制有了更深入的理解，也为肥胖和糖尿病患者的治疗带来了新的希望。未来，研究人员或许能开发出更精确的药物，通过调节KCNH2通道，帮助我们更好地控制体重和血糖。
这项研究让我们看到，人体中的每个微小开关都有可能成为治疗疾病的关键。通过对KCNH2的深入研究，科学家们正在为我们找到更有效、更安全的治疗方法，使更多人拥有健康的未来。
原文下载：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01923-z.pdf
致谢：本项目获得国家自然科学基金重点项目资助（81930019）。
杨金奎教授
教授、一级主任医师，博士研究生导师。首都医科大学附属北京同仁医院内分泌学科带头人，北京市糖尿病研究所首任所长，北京市糖尿病防治办公室主任，北京市糖尿病防治研究重点实验室主任；首都医科大学内分泌与代谢病学系主任。
2019年入选“北京学者”，2020年入选“北京市战略科学家”。享受国务院特殊津贴。
北京市第十三、十四、十五届人大代表。民盟中央委员。
重点开展代谢性疾病新药靶点发现与新药研发；糖尿病发病机理与胰岛功能基础研究；糖尿病微血管并发症临床研究。
获国家新药证书3项；以第一完成人获中华医学科技奖、教育部科技奖等省部级科技成果奖6项。主持国家自然科学基金重点项目、国际合作、专项及面上项目 8 项。在Diabetes Care (6篇) (IF:14.8)、STTT (2篇)(IF:40.8) 、Nature Commm (IF:14.7)、 Cell Discovery (IF:13.0) 、Cell Rep (IF:7.5) 、eLife (2篇) (IF: 6.4) 等期刊发表SCI论文120余篇，他引超过12000次。获授权中国发明专利5项，美国发明专利1项。
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