2024年1月8日，济宁医学院苑金香教授团队联合徐州医科大学谭如彬博士，复旦大学附属中山医院、上海市心血管病研究所王时俊研究员、吴剑研究员，中科院动物研究所高飞研究员在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“Ischemia-reperfusion injury: molecular mechanisms and therapeutic targets”的综述。本文以济宁医学院为第一单位，张萌、刘倩和孟慧为第一作者。苑金香教授、谭如彬博士、王时俊研究员为共同通讯作者。
研究背景与意义
器官缺血会导致严重的后果，如心梗、脑梗，造成不可逆的组织损伤。组织再灌注被用来防止进一步的缺血；但在某些情况下，这类治疗往往导致缺血组织的后续损伤，被称为缺血-再灌注（I/R）损伤，可累及多种器官，导致功能紊乱、残疾，甚至危及生命。I/R损伤造成多种病理过程，如细胞损伤（细胞凋亡、坏死和铁死亡）、氧化应激、炎症反应、血脑屏障（BBB）破坏、细胞外基质（ECM）重构、血管生成、心肌细胞肥厚和纤维化等。大量的研究致力于揭示Wnt相关信号通路在I/R损伤中的机制和治疗策略。其中，关键的信号通路有Notch、PI3K/Akt、HIF-1、TGF-、NF-B、Hippo-YAP、BMP、NMDAR-Ca2+-ActA、TLR4/TRIF、HGF/c-Met和Wnt信号通路。图1a描述了I/R损伤期间信号通路探索的研究里程碑。在这些通路中，Wnt信号通路在I/R损伤中起着特别重要的作用。有证据表明，Wnt通路的不同分支在不同的病理过程中发挥着不同的作用。如图1b所示，Wnt通路与多种关键信号通路相互作用，形成一个广泛的网络，共同调节I/R损伤。然而，I/R损伤的复杂性以及多种信号通路之间的相互联系，给我们带来了很大的挑战性。目前的研究仍然缺乏共识，这限制了治疗策略的进步。
研究结果
1. Wnt信号通路与器官缺血再灌注损伤
在动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死、心律失常、心肌肥大和心力衰竭等心血管疾病的治疗中，采取溶栓治疗或行经皮冠状动脉介入治疗及时心肌再灌注至关重要。它可以挽救存活心肌、限制心肌梗死范围、保护左心室收缩功能、预防心力衰竭。在此期间经常发生I/R损伤，对心脏造成多种不良影响。Wnt信号通路在早期心脏发育过程中起重要作用。在正常生理状态下，Wnt信号通常是不活跃的，而在心血管疾病中可被激活发挥重要作用。在心肌缺血及再灌注损伤的病理状态下，Wnt信号途径参与细胞凋亡、氧化应激、炎症反应、细胞外基质-重塑、血管生成、心肌肥大、纤维化等过程（图2-3）。心脏组织中的多种类型的细胞，如心脏前体细胞、心肌细胞、成纤维细胞（FBS）、内皮细胞（ECs）、心外膜、平滑肌细胞（SMCs）、脂肪细胞和巨噬细胞，通过细胞间通讯在心脏损伤中产生作用，而Wnt信号通路是该过程的主要调控者之一。随着人口老龄化和心血管疾病的增加，解决心肌I/R引起的器官损伤问题成为当务之急。
图1 I/R损伤发病机制中的复杂信号网络
图2 Wnt信号通路在心肌I/R损伤细胞凋亡、炎症和氧化应激过程中的作用机制及靶向治疗
图3 Wnt信号通路在心肌I/R损伤细胞外基质重构、血管生成、心肌肥厚和纤维化过程中的作用机制及靶向治疗
早期识别缺血性脑卒中并及时治疗是必要的，目前多建议在发病后4.5h内静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）进行溶栓，在发病后24h内实施机械血栓切除术（MT），同时有相当多的研究致力于延长治疗时间窗。除此之外，桥接治疗（MT前给予rtPA静脉溶栓）仍存在争议。脑I/R损伤发生在缺血性卒中等脑血管疾病的再灌注治疗过程中。生理状态下，Wnt信号通路控制哺乳动物胚胎期以及产后发育期大脑的神经细胞的增殖、分化、迁移，神经嵴的发育，轴突和树突的生长，以及血管生成和BBB的维持等。这种调控可持续到成年期。脑缺血及再灌注损伤的病理状态下，Wnt信号通路随缺血时间的延长由激活转变为抑制，受到多种因素例如自噬等的调控，主要参与细胞凋亡、铁死亡、神经发生、血管生成、BBB受损、炎症反应、氧化应激等过程；并且神经系统中的多种细胞类型，包括神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞等，均检测到异常激活或抑制的Wnt信号传导（图4-5）。因此，靶向Wnt信号通路，在脑缺血损伤以及随后的再灌注损伤中，具有重要的研究地位。
图4 Wnt信号通路在脑I/R损伤细胞凋亡、铁死亡、炎症和氧化应激过程中的作用机制及靶向治疗
图5 Wnt信号通路在脑I/R损伤神经发生、血管生成和BBB过程中的作用机制及靶向治疗
肾I/R损伤（IRI）是肾移植手术后不可避免的严重并发症之一，也是促进急性肾损伤（AKI）的发生和降低长期肾脏移植物存活率的主要因素。生理状态下，成人正常肾脏中的Wnt/β-catenin信号通路被认为是沉默的。但当肾脏受损时，Wnt/β-catenin信号通路和Wnt/Ca2+信号通路被激活，通过细胞衰老、肾纤维化、氧化应激、细胞凋亡和铁死亡等途径，进一步损伤肾，最终导致AKI或慢性肾病（CKD）的发生，此过程涉及肾小管上皮以及间质成纤维细胞等的细胞间通讯（图6）。
肝I/R损伤是肝手术或移植后的一种病理生理事件，显著影响肝功能的预后。肝I/R损伤程度受温度、缺血时间以及缺血范围限制，热缺血对肝细胞造成的损伤较冷缺血更为严峻，肝窦内皮细胞则相反。生理状态下，Wnt信号传导具有调节肝细胞增殖和存活、代谢和再生、维持肝脏稳态、调控细胞-细胞粘附等作用。在肝脏缺血以及I/R损伤过程中，涉及肝窦内皮细胞，肝细胞等的损伤，Wnt信号参与对细胞凋亡、炎症、氧化应激以及细胞增殖的调控（图7）。
图6 Wnt信号通路在肾脏I/R过程中的作用机制及靶向治疗
图7 Wnt信号通路在肝脏I/R过程中的作用机制及靶向治疗
2. 在缺血再灌注损伤中Wnt信号与其他信号通路之间的串扰
大量的研究致力于揭示Wnt相关信号通路在I/R损伤中的机制和治疗策略。其中，关键的信号通路有Notch、PI3K/Akt、HIF-1、TGF-、NF-B、Hippo-YAP、BMP、NMDAR-Ca2+-ActA、TLR4/TRIF、HGF/c-Met和Wnt信号通路（图8-9）。在I/R损伤期间，Wnt通路与NF-B或HIF-1信号串扰，调控炎症和氧化应激反应；与Notch、PI3K/Akt、TGF-或NF-B串扰，调控细胞凋亡；与BMP信号串扰参与神经发生的调控；与NMDAR-Ca2+-ActA串扰调节突触可塑性。此外，Wnt途径与Hippo-YAP、TGF-、HGF/c-Met、NF-B等信号通路的串扰调节I/R损伤后心脏、肾脏和肝脏等器官的纤维化，并导致不利的结果。
3. 治疗
I/R损伤是缺血性疾病死亡的主要原因，对临床医生制定有效的治疗策略提出了重大挑战。这种并发症可能发生在手术和非手术情况下。目前的治疗策略包括缺血前预适应、缺血后预适应和药物预适应。尽管已经开发了多种治疗方法，如抗血小板和抗血栓药物，但它们在减少I/R损伤方面收效甚微。因此，迫切需要新的治疗策略来更有效地治疗心肌梗死。Wnt信号通路及其与其他信号通路的相互作用，成为I/R损伤发生和发展的关键调节因子。因此，靶向这种信号网络有望成为治疗这种疾病的创新策略。
图8 I/R损伤中Wnt信号通路分别与Notch、PI3K/Akt、HIF-1α信号通路的串扰
图9 I/R损伤中Wnt信号通路分别与TGF-、NF-B、Hippo-YAP、BMP、NMDAR-Ca2+-ActA、TLR4/TRIF、HGF/c-Met信号通路的串扰
研究的创新性与临床意义
Wnt信号通路有许多不同的分支。其中Wnt/β-catenin、Wnt/PCP、Wnt/Ca2+是Wnt信号通路的三个主要分支，他们在器官缺血/再灌注损伤中发挥重要作用。通过对现有文献的全面分析，我们认为经典的Wnt/β-catenin通路在缺血过程中起保护作用，在再灌注过程中其抑制作用会导致器官损伤；非经典Wnt通路在缺血和再灌注过程中的激活有助于器官损伤。
Wnt信号与多种关键信号通路串扰，并形成了广泛的信号网络参与I/R损伤的调控。目前，大多数治疗干预措施都针对单个信号通路，忽略了网络的复杂性。因此，未来的研究工作应该致力于开发将网络信号系统作为一个单元进行调控的方法。这种全面的方法具有巨大的临床潜力，有能力显著提高患者的生存率并提高他们的生活质量。了解和靶向相互关联的信号通路将有助于在器官I/R损伤的管理中开发有效和全面的治疗干预措施。
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