近日，广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心张玉霞教授团队与香港大学Jasper Fuk-Woo Chan教授和广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授团队，在新型冠状病毒（SARS-CoV-2，以下简称新冠病毒）入侵机制及广谱抗病毒药物研究方向取得重要进展，文章以“P21蛋白激活激酶1（PAK1）介导的细胞骨架重排促进新冠病毒入侵和ACE2自噬降解（P21-activated kinase 1 (PAK1)-mediated cytoskeleton rearrangement promotes SARS-CoV-2 entry and ACE2 autophagic degradation）”为题，发表于《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）。
由新冠状病毒引发的新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)给全球带来了巨大的经济和医疗负担。虽然疫苗的接种有效降低了疾病严重程度和死亡率，但在预防新冠病毒传播的效果方面仍不够理想。对于重症患者，抗病毒药物如奈玛特韦/利托那韦和莫诺拉韦有一定疗效。然而抗病毒药物的使用也加速了病毒变异株的出现。奥密克戎（Omicron）变异株具有极高传染性和免疫逃逸性，为疫情防控带来巨大挑战。因此，研发广谱抗新冠病毒感染的手段具有重要意义。
新冠病毒的棘突蛋白可与细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体相互作用，促进病毒附着和进入细胞，并导致ACE2降解。但是棘突蛋白介导新冠病毒入侵并促进ACE2的降解的分子机制尚不完全清楚。研究团队发现了棘突蛋白-ACE2通过自噬被细胞内吞和降解，这一过程依赖于网格蛋白介导的内吞作用和PAK1介导的细胞骨架重排。此外，细胞中游离的棘突蛋白则以溶酶体依赖的方式被选择性地裂解为S1和S2亚基。团队还发现，泛PAK抑制剂FRAX-486可以恢复细胞表面的ACE2表达，抑制新冠病毒不同变异株的感染(图1a)。经过FRAX-486治疗的仓鼠肺部病毒载量显著降低，肺部炎症明显减轻 （图1b-e）。
总之，本研究发现了调控新冠病毒入侵宿主细胞并诱发ACE2降解的新机制，为设计广谱抗新冠病毒感染提供了新靶点。本研究获得了国家自然科学基金项目，广东省基础与应用基础研究基金联合基金，广东省钟南山医学基金会，香港优配研究金等项目的资助。
图1 PAK1促进冠病毒入侵细胞和ACE2降解，PAK1抑制剂有广谱抗新冠病毒活性。
a, PAK1抑制剂FRAX-486阻断SARS-CoV-2假病毒变异体（野生型、Delta和Omicron）进入ACE2-293T和Caco-2细胞。b, FRAX-486治疗SARS-CoV-2感染的叙利亚仓鼠模型的体内效果评估示意图。c-e, FRAX-486降低SARS-CoV-2感染仓鼠肺部的SARS-CoV-2 RNA载量 (c), 病毒滴度（d），降低肺部免疫浸润（e）。GC376和PBS分别为阳性对照和阴性对照药物
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