近年来，肿瘤免疫治疗取得了令人欣喜的临床疗效，成了继外科手术、放疗和化疗之外的一种新型治疗方法。免疫细胞治疗是肿瘤免疫治疗的一部分，它以体外活化扩增培养，或者通过基因工程改造的活的免疫细胞为药物，开启了药物治疗的第三个纪元。
γδ T细胞是一类特殊的固有免疫T细胞。γδ T细胞在外周血数量较少，却优势定植于上皮和粘膜组织中，以主要组织相容性复合物非限制性的方式，直接识别肿瘤相关抗原，对多种肿瘤产生快速、强大的细胞毒活性。临床试验结果显示同种异体γδ T细胞安全性良好，使其成为现货型细胞治疗产品的最佳候选细胞之一。然而，过继回输的天然γδ T细胞在体内的疗效却远不如人们预期，究其原因，抑制性肿瘤微环境阻碍γδ T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，通过对γδ T细胞基因工程化改造，使其在肿瘤微环境中保持高效细胞毒作用，消除肿瘤微环境的影响，有望提高其临床疗效。
程序性死亡受体1（PD-1）是经典的T细胞“免疫检查点”分子。PD-1抗体药物在临床上显示对多种肿瘤有显著疗效。然而并非所有患者都能对PD-1抑制剂有响应，因此联合其他免疫疗法成为解决该问题的方向。本研究前期实验结果显示，γδ T细胞在活化后或者与肿瘤细胞接触后会上调PD-1的表达，提示PD-1表达水平参与调节肿瘤微环境中γδ T细胞的抗肿瘤免疫反应。
2023年10月20日，来自中国医学科学院基础医学研究所何维张建民团队，在Signal Transduction and Target Therapy 在线发表题为“Anti-PD-1 antibody armored γδ T cells enhance anti-tumor efficacy in ovarian cancer”的研究论文，该研究将γδ T细胞过继免疫治疗与PD-1抑制剂相结合，制备了一种新型基因工程PD-1抗体自分泌型γδ T细胞。研究人员发现PD-1抗体自分泌型γδ T细胞在卵巢癌荷瘤小鼠模型中显示出良好的抗肿瘤疗效，该研究为通过基因修饰提高γδ T细胞肿瘤免疫治疗的疗效提供了新思路。
通过含全长人源化PD-1抗体的重组慢病毒感染原代人外周血γδ T细胞制备的PD-1抗体自分泌型γδ T细胞，在体外能持久分泌特异性抗PD-1抗体，在自身增殖活化、抗肿瘤细胞因子分泌和对肿瘤细胞的细胞毒活性上均有提高。实验结果显示，尾静脉输注的PD-1抗体自分泌型γδ T细胞在免疫缺陷小鼠体内的清除时间和脏器分布，与天然γδ T细胞基本一致，并且没有观察到其因为基因修饰造成的成瘤性风险，显示出良好的耐受性和安全性。在卵巢癌荷瘤小鼠模型中，PD-1抗体自分泌型γδ T细胞具有良好的抗肿瘤疗效。
该研究通过基因工程改造，使γδ T细胞持续自分泌PD-1抗体，解除肿瘤微环境对γδ T细胞抗肿瘤活性的影响，提高γδ T细胞治疗实体肿瘤的疗效。这种PD-1抗体自分泌型γδ T细胞有望成为一种新型的“现货”细胞产品，为γδ T细胞肿瘤免疫治疗联合持久增效提供了新思路。
本研究工作得到医科院创新工程(2021-I2M-1-005, 2021-I2M-1-035 和2021-I2M-1-053)、国家重点研发计划(2022YFC3602004)、国家重点实验室专项基金(2060204)、常州市科技支撑计划(CE20215008)的资助。中国医学科学院基础医学研究所何维教授、张建民教授为该论文共同通讯作者，王玥博士为该论文的第一作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01646-7
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