2024年第 10 期封面
Bi, X., Wu, X., Chen, J. et al. Characterization of ferroptosis-triggered pyroptotic signaling in heart failure. Sig Transduct Target Ther 9, 257 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01962-6
心力衰竭是指由于心脏泵血功能不佳，导致无法充分将血液输送至全身，造成体内体液积聚，各个器官也因无法获得所需血液量而出现的功能衰竭。心力衰竭是心血管疾病中最主要的致死原因。
2024年9月25日浙江大学王福俤教授、傅国胜教授、闵军霞教授团队在《自然》杂志子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=40.8）发表封面文章，题为”Characterization of ferroptosis-triggered pyroptotic signaling in heart failure”。该研究发现在压力负荷引起的心力衰竭中ACSL4的表达显著增加；小鼠心肌细胞Acsl4过表达会通过铁死亡加剧TAC诱导的心力衰竭，而药物阻断和基因敲除Acsl4可明显减轻TAC诱导的心力衰竭；本研究揭示了心脏在压力超负荷下发生的Acsl4依赖性铁死亡可激活焦亡信号，并最终引发心力衰竭，提示铁死亡和焦亡两种细胞死亡信号因果串联激活是心衰关键机制及重要靶点。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院毕徐堃、浙江大学医学院公共卫生学院博士生吴晓甜为论文共同第一作者。
代谢可塑性对于维持心脏的的高强度和灵活的工作负荷至关重要。健康的心脏更偏向利用游离脂肪酸作为主要的能量来源，而晚期心衰的患者往往伴随脂肪酸氧化减少，但脂肪酸摄取不减少，造成心肌细胞的脂肪酸也随之增加，这一过程导致心肌细胞中有毒脂质的积累，最终对心脏功能产生影响。长链酰基辅酶A合成酶(ACSLs)蛋白家族是参与脂肪酸氧化的关键酶，但其在心衰发生发展中的作用仍存在争议。
该研究利用主动脉弓缩窄（TAC）诱导的心力衰竭小鼠模型探索了ACSLs家族1，3，4，5，6五种类型在心衰中的表达情况。与ACSL1的下调不同，TAC诱导的心衰小鼠心脏中ACSL4明显上调。机制上，ACSL4在心肌细胞中过表达激活铁死亡，进一步诱导焦亡信号并促进心肌肥厚和心衰的进展。
研究人员首先通过对野生型小鼠行TAC手术，对假手术组和TAC组小鼠心脏进行脂质代谢组学检测，发现TAC术后小鼠心脏磷脂酰乙醇胺明显增加。ACSLs介导的脂肪酸硫酯化反应产生长链酰基辅酶A参与磷脂酰乙醇胺合成，于是利用转录组学检测对TAC/假手术后心脏中5个ACSL基因的表达水平进行比较，发现Acsl4表达升高，并且在蛋白水平上也出现上调。
进一步，团队构建了心肌细胞特异性Acsl4过表达小鼠和敲除小鼠，发现在本底水平上小鼠本身心脏大小和功能与对照小鼠没有明显差别。但是行TAC术后，Acsl4 过表达小鼠心脏肥厚程度比对照小鼠更为严重，同时心脏射血分数显著下降。而对Acsl4 敲除行TAC术后发现心脏收缩功能得到很好的保留并且肥厚程度减轻。这些发现表明心肌细胞ACSL4增加会加重压力过载引起的心脏重塑和功能障碍。
既往的研究已证明ACSL4介导的长链脂肪酸代谢是启动铁死亡的关键信号，其催化产物脂酰辅酶A在溶血磷脂酰胆碱转移酶的作用下脱去辅酶A，同时将不饱和脂肪酸与膜磷脂结合形成磷脂酰乙醇胺。这些磷脂酰乙醇胺可以在脂氧合酶（ALOXs）或铁离子的催化下进一步发生脂质氧化造成细胞死亡。于是研究者对铁死亡相关标志物丙二醛、GSH/GSSG、Ptgs2 mRNA进行检测发现，TAC术后野生型小鼠心脏中铁死亡标志物明显增加，而Acsl4敲除后小鼠则出现减少。与TAC术后的flox小鼠相比，TAC术后的Acsl4 敲除小鼠中ALOX12水平显著降低，同时ALOX12的下游代谢产物12-HETE水平相应降低，而其他下游代谢物没有变化。
为研究ACSL4介导的铁死亡引起心衰的分子机制，通过转录组学对TAC诱导的Acsl4敲除小鼠与flox小鼠富集发现IL-1信号传导和IL-1β生成通路变化显著。与假手术组相比，焦亡信号通路NLRP3-CASPASE1-IL-1β/GSDMD在TAC诱导的flox小鼠心脏中显著上调，而在Acsl4敲除后发生逆转。同时与对照小鼠相比，12-HETE处理的野生型小鼠在TAC术后焦亡信号激活，而铁死亡抑制剂Fer-1处理后该信号减弱，这说明压力超负荷诱导的铁死亡激活了焦亡信号。
综上所述，本研究发现在压力负荷引起的心衰中ACSL4的表达显著增加。小鼠心肌细胞Acsl4过表达会通过铁死亡加剧TAC诱导的心衰，而药物阻断和基因敲除Acsl4可以减轻心衰的程度。在机制上，本研究还发现心脏在压力超负荷下发生的ACSL4依赖性铁死亡可激活焦亡信号激活，提示两种死亡信号存在潜在关联。
成果临床转化价值
本研究通过通过多种药物处理、基因编辑手段对压力负荷诱导HF的机制展开研究，为临床干预心脏肥厚引起的HF提供了理论支撑，具有重要的研究价值和意义。
致谢：该研究得到国家自然科学基金和科技部重点研发计划项目资助。
原文下载：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01962-6
王福俤教授
浙江大学医学院求是特聘教授，新乡医学院校长，南华大学副校长，南华大学衡阳医学院院长；中国工程院院士有效候选人（2023），国家万人计划学者，国家自然科学杰出青年基金获得者、爱思唯尔高被引学者、全球前2%顶尖科学家、享受国务院政府特殊津贴。
科学研究聚焦探索细胞铁死亡和金属离子代谢的基础前沿及转化医学；全球率先提出“铁科学Ferrology”新学科理念，是铁科学的开拓者。在Nature、Nature Genetics、Cell Metabolism等国际优秀期刊发表论文220余篇，封面论文25篇，主编译专著4部；论文总影响因子超过2600，论文他引18000余次，H指数70；国家发明专利15件。
主持完成国家自然科学基金杰出青年项目、重点项目（5项）及科技部国家重点研发计划（首席）等30余项国家级项目。先后获得浙江省自然科学一等奖、中国医学十大研究等荣誉；多项成果被纳入国际临床指南和权威工具教科书。
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