中性粒细胞诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）是由中性粒细胞释放的一种网状结构，因其能够释放嵌有炎性蛋白的解凝集染色质 (DNA) 而闻名。近年来，NETs在机体病原体清除、免疫调节中的功能逐渐被认识。然而，在某些病理情况下，过量积累的NETs可能导致血栓形成、组织损伤和持续的炎症反应，从而促进各种病理状态的发展和恶化。
2024年9月20日，弗吉尼亚大学Allan Tsung团队联合华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Neutrophil extracellular traps in homeostasis and disease”的全面综述。同济医院消化内科王涵博士为第一作者，弗吉尼亚大学的张洪基助理教授和Allan Tsung教授为本文的共同通讯作者。此综述系统性回顾了NETs的形成及信号转导路径，全面剖析了NETs在人类健康与疾病中的作用，同时总结阐述了NETs在感染性疾病、自身免疫性疾病、及癌症等治疗方面的最新进展和面临的挑战。
1.NETs的形成与生理作用
根据刺激因素不同，NETs形成主要分为两大途径。一种是被称为NETosis的细胞死亡途径，通过触发MEK/ERK、AKT、RIPK/MLKL等信号通路蛋白激活核膜解体、细胞极化丧失、染色质解聚，细胞膜破裂等一系列过程。另一种途径被命名为非溶胞性NETosis，主要以囊泡形式释放NETs而不伴随细胞死亡。当中性粒细胞被招募到特定部位时，可会识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），从而激活其表面的特定识别受体，主要包括Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）、C型凝集素受体（CLRs）、补体受体（CRs）、晚期糖化终产物（RAGEs）等。
图1. NETs的形成的途径
图2. NETs形成的信号转导通路
作为固有免疫的重要组成部分，NETs通过捕捉、固定和中和真菌、细菌、寄生虫和病毒等病原体，有效抵御感染。NETs还可以调节免疫细胞功能，包括单核细胞和淋巴细胞的增殖与分化、巨噬细胞的表型转化与焦亡过程，以及中性粒细胞和NK细胞的功能，从而维持免疫稳态。为了增强宿主对病原体的防御，固有免疫系统通过局部凝血形成免疫性血栓，这一过程同样依赖NETs的参与。
图3. NETs与生理
2.NETs与疾病
在感染性疾病中，NETs在协调免疫反应对抗感染因子中至关重要，特别是通过帮助中性粒细胞捕获、固定和杀死入侵的病原体，如革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌、病毒、真菌和寄生虫。相比清除病原体的功能，无菌条件下的NETs却能带来显著的有害影响。在无菌条件下，NETs的形成可以由多种刺激因素促成，包括但不限于白细胞介素-8（IL-8）、免疫复合物、晶体或损伤相关分子模式（DAMPs），如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）。NETs对组织的有害影响体现在对上皮细胞和内皮细胞的直接细胞毒性作用，从而加剧组织炎症反应。此外，NETs还通过直接或间接影响各种免疫细胞群体，调节炎性细胞因子促进无菌性免疫损伤。
在自身免疫性疾病中，NETs被认为是潜在的自我耐受破坏者，作为自身抗原的储库，促使自身抗体的产生。NETs在类风湿性关节炎（RA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）、系统性红斑狼疮（SLE）和抗磷脂综合征（APS）等自身免疫性疾病中对于疾病进展起着至关重要的作用。此外，NETs的成分还通过促进补体激活和特定免疫细胞（如B细胞和抗原呈递细胞）的激活，恶化炎症环境，从而延续自身免疫反应。另外，NETs通过作为触发血小板活化和凝血的媒介，其调控失常或过度生成会加剧病理性血栓形成过程。NETs还通过参与促进代谢紊乱导致脂肪性肝病，糖尿病等疾病的进展。在孕期疾病例如子痫、妊娠期糖尿病及自发性流产的疾病发病中NETs也有不可忽视的促进作用。
在癌症中，NETs促进肿瘤细胞增殖、转移、免疫抑制、血管生成和癌症相关的血栓形成。此外，NETs可以捕获循环肿瘤细胞（CTCs）并促进其定植。相反，一些研究也表明NETs也可以表现出抗炎和抗肿瘤功能。因此，作者提出肿瘤细胞和NETs之间可能存在双向作用。肿瘤细胞能够直接作用于中性粒细胞促使NETs形成。肿瘤细胞产生的IL-8/CXCL8和几种与癌症相关的刺激因子（如G-CSF、TGF-β、肿瘤来源的蛋白酶和肿瘤外泌体）也可以诱导人类和鼠类中性粒细胞释放NETs。复杂的肿瘤微环境中的缺氧环境也可能诱导NETs的形成。
图4. NETs与疾病
3.NETs作为靶点的治疗思路
本文总结了现有的靶向NETs的治疗研究进展，分为抑制NETs形成或耗竭已形成的NETs结构两个方向。作者提出两个主要观点：1）未来的研究应着重于设计适合不同疾病特征和阶段的干预措施。例如，在感染性疾病的早期阶段，增强NETs功能以消灭病原体、避免炎症慢性化至关重要。相反，对于无菌性炎症和大多数恶性肿瘤，抑制NETs更为有利。2）在抑制NETs时，从其形成通路上抑制NETs形成比消除已形成的NET更有前景。可以通过识别和针对启动NETs形成途径中的关键分子来实现这一目标。
鉴于在人体多个器官中存在，NETs的作用已然渗透到人类健康和疾病发生的多个环节。尽管研究人员已开展针对NETs的各种临床试验，未来仍需继续加深对NETs在生理到病理谱中的复杂功能的理解，更好地将NETs靶向治疗转化为临床实践。
长按识别二维码关注我们！
点击下方“阅读原文”可查看原文并免费下载PDF
