近日，暨南大学附属珠海医院吴扬哲教授与暨南大学基础医学院胡怡副教授等人合作在Signal Transduction and Targeted Therapy发表综述论文γδ T cells: origin and fate, subsets, diseases and immunotherapy，全面综述了人γδT细胞在疾病中的作用，并重点阐述了其在肿瘤治疗中的应用前景。
γδT细胞是人体众多免疫细胞群体中的重要成员之一。该类T淋巴细胞不仅在固有免疫与适应性免疫中起桥梁作用，更重要的是它能直接识别和杀伤病原物感染/畸变/癌变的细胞，即不依赖于MHC分子的杀伤模式，因而在以MHC分子下调为核心特征的肿瘤的治疗中具有独到的优势。同时，γδT细胞的Vδ2细胞亚群还可充当专职抗原提呈细胞，从而可以对其它免疫细胞功能的发挥起到调控作用。然而，虽然自1984年γδT细胞被首次发现至现在学术界对其发育、分化、功能、分布、在疾病中的作用、扩增方法等均有了许多突破性认识，但较其兄弟细胞（αβT细胞）而言，一是发现较晚，二是在小鼠中关于γδT细胞的研究成果并不能很好的映射到人的γδT细胞，特别是Vγ9Vδ2+ γδT细胞亚群仅存在于人及灵长类动物（近期在羊驼中也发现了该细胞亚群），三是γδT细胞的数量在人外周血中相对较少（仅占循环T细胞的~5%），多种原因导致目前学术界对γδT细胞的研究与认识在整体上还十分不足，并明显滞后于对αβT细胞的理解。
作者首先比较了γδT细胞与αβT细胞各自的功能特征与差异，并回顾了自γδT细胞被发现以来，领域内关于γδT细胞研究的主要里程碑式的发现与工作。然后作者比较详尽的阐述了的起源以及在胸腺发育过程中的TCR V(D)J重排及其调控信号、γδ选择与命运决定及相关调控信号等，以及γδT细胞在胸腺中成熟后迁移到外周循环或者到相关组织中定居过程中所受到的调控。作者特别指出，由于目前关于γδT细胞在胸腺中发育、分化及命运决定等相关研究依赖于小鼠模型，而对其在人胸腺中的情况主要“借鉴”于小鼠，故而在人中的真实调控情况还需要进一步阐明。基于已有的文献研究，作者修正了γδT细胞在胸腺发育中的分化模型，提出γδT细胞不仅能从DN2-DN3阶段进入循环（Naïve类），一部分也经历DP或SP阶段，形成CD56+ γδT、CD4+ γδT及CD4+ γδT细胞，并且产生IFN-γ及IL-17的γδT细胞亚群在胸腺发育中已被决定（图1）。
图1 γδT细胞在胸腺中的发育简图
其次，作者讨论了γδT细胞从胎儿到幼儿、再到成年至老年期所经历的一系列涨落的关键节点。节点一，出生时婴儿体内Vδ1+ γδT细胞数量占主导地位，此时Vδ2+ γδT细胞数量几乎处于一生中最低水平。节点二，在20至35岁时，体内的Vδ2+ γδT细胞数量最高，且在35岁左右达到峰值。节点三，在45岁左右，人体外周γδT细胞的两个核心功能亚群Vδ2（细胞毒功能）和Vδ1（免疫调节功能）的比例发生倒置，即Vδ2/Vδ1＜1，提示45岁为人体免疫衰老的关键节点，之后Vδ2/Vδ1比值变小的快与慢可能是人们能否“健康衰老”的关键指标（图2）。作者如此推理的原因在于他们在所检测的绝大多数肿瘤患者、感染病患者均发现了这一比值倒置的现象，并与领域内其他研究报道相一致。
图2 人γδT细胞从胚胎到老年期涨落的关键节点，其中45岁左右是γδT细胞功能失衡/衰老的关键时期
再次，对于非γδT细胞领域的科研工作者而言，常常会迷惑于γδT细胞的或抗肿瘤或促肿瘤的研究报道。有鉴于此，作者对γδT细胞的分类分别按TCR结构和效应功能进行了梳理。目前领域研究最充分、也最为人所熟知的就是按TCR结构分类的两个γδT细胞亚群，即Vδ1+ γδT细胞和Vδ2+ γδT细胞。前者主要定居于组织，但在健康人的外周血中也有少量存在，后者主要存在于外周血。从效应功能方面说，两者均具有细胞毒作用，均可发挥抗感染、抗肿瘤的作用，但在压力条件下，虽然Vδ1+ γδT细胞更易转变为具有促肿瘤作用的调节样T细胞，但主要表现为细胞毒功能的Vδ2+ γδT细胞也可表现出该倾向。因此，用TCR结构的这顶“帽子”去区分γδT细胞的功能就有所不足。因此作者提出一是用基因集将γδT细胞区分为固有免疫细胞和适应性免疫细胞，二是用分泌的细胞因子将γδT细胞区分为①分泌IFN-γ的γδT细胞，即γδT1细胞，②分泌IL-17的γδT细胞，即γδT17细胞，③分泌TGFβ、IL-10的γδT细胞，即γδTreg细胞（图3）。除此之外，作者还介绍了Vδ2+ γδT细胞的“绝活”，即亦可作为专业抗原提呈细胞（γδTAPC）调控其他免疫细胞的效应功能。但是，无论如何，神奇的肿瘤微环境都能将抗肿瘤的γδT细胞“驯化”成帮凶或旁观者。
图3 γδT细胞的分类方法及功能转换示意图
进一步，文章详细讨论了γδT细胞在各种疾病中的作用，包括以结核杆菌为代表的细菌感染类疾病，以艾滋病毒和新冠肺炎病毒为代表的病毒感染类疾病，以银屑病、炎性肠炎、多发性硬化症及I型糖尿病等为代表的自身免疫性疾病，以及血液肿瘤和各类实体肿瘤等。作者认为健康人外周血来源的异体γδT细胞将在肿瘤的临床治疗中发挥关键作用，其主要优势在于健康人来源的γδT细胞更易培养扩增，抗肿瘤功能更稳定、更强大，而且易开发为现货型细胞产品，成本更易控制，更易惠及多数肿瘤患者。
最后，作者重点展望了γδT细胞在肿瘤免疫治疗中的应用策略和前景。包括捐赠静脉血用于异体γδT细胞培养的健康志愿者的筛选策略，以Vδ1+γδT细胞和Vδ2+γδT细胞为代表的两个细胞应用方向及选择，临床疗效的评估方法，以及宿主肠道菌群对γδT细胞功能和疗效的影响等。作者还探讨了γδT细胞在重建患者免疫功能方面的应用前景，简述了基因工程修饰γδT细胞的研究领域，展望了异体γδT细胞治疗与现有免疫检查点治疗（及双特异性抗体应用等）、肠道菌群移植等相结合的临床应用前沿策略。
总之，文章全面综述了人γδT细胞从起源，胸腺发育与选择，细胞命运，细胞亚群及功能，抗原提呈，到在感染、自免、肿瘤等疾病中的作用，再到疾病特别是肿瘤免疫治疗中的作用和前沿应用方向。这篇文章不仅有助于深化γδT细胞研究领域的研究人员对这一细胞的更深入理解，还能为有意进入γδT细胞研究领域的年轻科研人员提供全面深刻的认识，涵盖从免疫学分子机制到前沿的转化研究等各个方面。
本文第一作者是暨南大学基础医学院胡怡和胡庆林，德国基尔大学Dieter Kabelitz及暨南大学尹芝南教授为共同通讯作者，重庆大学附属肿瘤医院李咏生、暨南大学附属珠海医院陆郦工及暨南大学基础医学院向征等教授为共同作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01653-8
推：
Exploring the potential of γδT cells in treating diseases. Reviewing their unique attributes in diseases, and milestones in research. Unlocking the promise of allogeneic γδT cells in immunotherapy. #γδTImmunology #Diseases #CancerImmunotherapy
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