2024年第 3 期封面
Cui, L., Li, S., Wang, S. et al. Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment. Sig Transduct Target Ther 9, 30 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01738-y
中国医科大学李褒曼教授团队于2024年2月9日在Signal Transduction and Targeted Therapy发表封面文章“Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment”。本综述系统性地介绍了重度抑郁症（Major depressive disorder，MDD）在疾病病因、发病机制、诊断、预防、药物和非药物治疗，以及相关临床实验等方面的最新研究进展。
一、病理机制与致病假说
MDD的病理机制复杂，该综述系统地介绍了MDD发病机制假说，主要包括：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能失调假说，单胺假说，神经炎症假说，遗传和表观遗传异常假说，大脑结构和功能重塑假说以及社会心理学假说（图1）。尽管单一假说不能完全解释MDD的发病机制，但这些假说所提出的许多机制是密切相关的。HPA轴功能失调假说强调了高水平的糖皮质激素在MDD发病机制中的核心作用；单胺假说认为五羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的功能缺陷是主要发病机制；神经炎症假说侧重于讨论活性氧、炎症细胞因子和炎症小体促进MDD发生发展的相关机制；遗传和表观遗传异常假说介绍了一系列MDD疾病易感基因；脑结构和功能重塑假说着重介绍MDD患者大脑检材的神经胶质细胞病理学结果；社会心理学假说指出创伤和生活压力事件是MDD发生的高危因素。
图1. MDD病理机制假说
普遍认为MDD发病是遗传、应激等多因素共同作用的结果，但是近年来，越来越多的证据支持抑郁症的发生还涉及多系统或多器官的功能障碍，MDD病因已不仅仅局限于大脑的病变。肠道菌群失调、肝功能异常、免疫系统紊乱均在抑郁症的发病机制中发挥重要作用（图2）。压力条件可以影响肠道菌群，从而产生炎症介质。炎症细胞因子或由菌群变化引起的神经毒性代谢物可能通过血脑屏障激活谷氨酸受体。神经内分泌-免疫轴、微生物肠脑轴、肝脑轴都在抑郁症发病机制中发挥着重要作用。因此，应从机体整体运行的多系统多器官联合作用的角度阐述MDD发病的病理机制。
图2. MDD致病机制
二、MDD的诊断、预防与治疗
目前重度抑郁症的临床诊断标准主要依据临床症状进行诊断，主观性强，导致错诊漏诊率高。本综述总结了最新的诊断方法，包括血清学指标、功能磁共振成像指标和新的多模式评估量表，以提高我们对 MDD 发病机制的理解和临床诊断的准确性。MDD发生发展可通过改善生活方式的非药物手段进行控制，如改善睡眠质量，调整饮食结构，加强体育锻炼以及社会干预。治疗失眠及昼夜节律支持疗法可以缓解睡眠障碍和抑郁症状恶化；健康的饮食可以通过微生物肠脑轴来抑制MDD相关的病理性炎症；体育锻炼也是一种有价值的预防与治疗抑郁症的方法；社会、家人和朋友的支持可以增强个人抗压能力，预防MDD的发生及复发（图3）。
图3. MDD预防手段
三环类抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂以及去甲肾上腺素再摄取抑制剂是临床常用的MDD治疗药物，除此之外该综述还总结了一系列新型治疗药物，如N-甲基-D-天冬氨酸受体的非竞争性拮抗剂氯胺酮、具有快速且长效抗抑郁作用的经典迷幻药赛洛西宾以及能够增强神经可塑性的麦角酸二乙基酰胺（LSD）等。传统的抗抑郁药物虽然能改善抑郁症状但也伴随着许多副作用，研究人员也在不断探索更为有效的治疗策略。
该文章对一些新型的治疗方案进行了总结。如采用光疗、重复经颅磁刺激、心理干预以及针灸等。除此之外，新型动物疾病模型的创建为治疗提供崭新思路的同时也是促进MDD发病机制研究的有利工具。该综述还总结了MDD实验室研究中常用的动物模型，如该团队前期创建的慢性不可预见性节律干扰小鼠躁狂模型和改进之后的慢性不可预见温和束缚小鼠抑郁模型等。此外，该综述还总结了MDD临床研究取得的进展，以提高了我们对疾病机制的认识，包括尸检-转录组研究、多组学研究、临床医学影像研究以及新药的临床前/临床试验。
总之，MDD是一种异质性疾病，其病理和药理机制尚不清楚，并且诊断和治疗方法有限，文章从广泛接受的理论角度讨论了MDD的潜在病因和发病机制，旨在帮助人们开发更为有效的预防治疗方法，以减轻重度抑郁带来的负担和痛苦。在未来，我们应着眼于设计更具代表性的动物模型，更新成像技术和成像软件以及研发克服传统抗抑郁药物治疗缺陷的新型药物，致力于研究驱动各种变化和症状背后的细胞过程。
通讯作者简介：李褒曼 教授
李褒曼，教授，主任法医师，博士生导师。现任中国医科大学法医学院法医毒物分析教研室主任。主持国家自然科学基金2项，省部级科研项目8项。以通讯或第一作者（含同等贡献）发表SCI收录论文45篇（含高被引论文2篇），代表作分别发表于《Nature Communications》、《Molecular Psychiatry》、《Molecular Neurodegeneration》等期刊。主编论著Springer-Nature出版社《Astrocytes in Psychiatric Disorders》、人民卫生出版社《神经胶质细胞》等。担任中国法医学会法医毒物专业委员会委员、海峡两岸医药卫生交流协会法医学分会委员。《Frontiers in Cellular Neuroscience》副主编，《Frontiers in Psychiatry》专题主编，《Pharmaceuticals》专题主编。
第一作者简介：崔璐璐 博士
崔璐璐，中国医科大学附属第一医院讲师，主治医师，医学博士。曾于《Molecular Psychiatry》、《Cell Death & Disease》、《Journal of Psychiatric Research》等期刊发表SCI收录论文6篇。
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