癌症发生是由多种内外源性因素推动的、多阶段的、复杂渐进的过程。提早识别并筛选高危人群进行干预，是提高治愈率、降低疾病负担的重要策略。尽管以往人们普遍认为肿瘤发生由基因突变累积导致，但随着近年来在形态正常的人体组织中发现广泛的肿瘤驱动突变克隆，提示存在额外的驱动事件，参与了不可逆转、高度异质性和侵袭性病变的形成。
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院/国家癌症中心林东昕、吴晨研究组于2024年6月20日在Signal Transduction and Targeted Therapy发表题为“Tumor initiation and early tumorigenesis: molecular mechanisms and interventional targets”的综述论文。该综述系统性地介绍了癌症起源和早期肿瘤发生的多种驱动因素，包括基因组改变、表观遗传紊乱和细胞外微环境压力，并总结了其综合促进肿瘤细胞和其所处微环境共同恶性演变的分子机制、应用于肿瘤早期筛查和干预的靶标及相关临床转换研究的最新进展。
Fig1. 癌症发生是由多种内外源性因素推动的、多阶段的、复杂渐进的过程。
一、肿瘤发生的分子驱动因素
多种类型的基因组突变都被认为肿瘤发生的早期事件，包括点突变、拷贝数变异和染色体结构改变。了解正常组织中的突变景观可为肿瘤基因组的研究提供基线对照。近期，包括本研究组在内的多项研究发布了人体形态正常组织体细胞突变图谱，发现携带“致癌驱动突变”细胞广泛存在，且可表现出无症状的克隆扩增，但转化为癌症的情况非常罕见。一方面，一些以往被认为是经典的肿瘤驱动突变竟在正常组织中突变频率比肿瘤中高，例如食管的NOTCH1失活突变，起到抑制肿瘤发生的作用。另一方面，TP53突变克隆在正常组织中也能够维持稳态，还需要额外的驱动因素才能致癌。本课题组利用食管癌发生多阶段样本，揭示了TP53的杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH)是促进恶性转换的关键。
Fig 2. 肿瘤发生的分子驱动因素及相互作用。
最近，研究人员强调环境肿瘤风险因素和表观遗传学改变，它们以独立于诱导突变的方式深刻地影响早期克隆扩增和恶性转化。表观遗传改变包括 DNA 甲基化、组蛋白的共价修饰等多种形式的改变，部分可稳定地传递给子代细胞，在允许癌基因表达和抑制抑癌基因表达方面发挥着重要作用。表观遗传水平的改变和基因突变有着紧密的联系，可互为因果事件；表观遗传改变还可以使得携带致癌突变的细胞更容易发生恶性转换。另一方面，细胞外在肿瘤风险因素，包括慢性炎症、物理化学损伤、肥胖等代谢性疾病、微生物和衰老，通过促进突变积累、表观遗传改变和转录程序的改变等多种途径，加速肿瘤发生发展。
二、肿瘤发生早期所需的关键过程
内在的基因突变、表观遗传变异与外在风险因素的交互作用，介导致癌信号通路激活，同时诱导转变细胞自主改变和细胞所处微环境重塑。前者包括获得多种癌细胞特征，例如不受控的增殖、抵抗凋亡和分化。细胞非自主效应需要考虑周围的野生型细胞、微环境组成成分和整体组织结构对恶性转变细胞的影响。它们提供克隆选择压力，而转变细胞积极地重塑微环境压力，使自身获得竞争优势。随着单细胞测序和空间组学技术的蓬勃发展，在多种组织中都刻画出了微环境从正常到恶性的连续转变过程，与癌细胞的演进同步发生，密切联系。
Fig 3. 癌变细胞自主改变及其所处微环境重塑。
三、肿瘤风险预测和干预策略
揭示癌发生早期的分子事件可应用于肿瘤风险人群预测和建立早期预防干预的临床策略。长久以来，对于肿瘤高危人群的预测主要基于癌前病变的病理学诊断，可辅以人口学特征等，但存在预测能力低等缺点。随着高通量多组学技术的蓬勃发展，建立基于基因突变、拷贝数变异、DNA 甲基化等分子标记物的预测方案被广泛关注，但其应用价值仍需进一步研究评估。基于癌发生机制研究，许多预防干预策略被提出，包括抗炎、代谢和靶向药相关的化学预防，疫苗、免疫调节剂等免疫预防，以及生活方式与饮食的干预方案，但目前尚未有非常理想的应用范式，需要今后科研人员和临床医生共同努力，找寻更有效且安全的靶点，推动肿瘤的早期干预工作进展。
总之，癌症发生与早期肿瘤进化是由细胞内在因素和细胞外微环境信号共同推动的、转变细胞与微环境同步恶性进展的复杂过程，对其复杂的分子事件全面揭示有助于建立风险预测体系和早期干预策略，以期真正实现高效低毒的治愈癌症。得益于测序技术和肿瘤研究模型的飞速发展，精准的捕获癌前罕见的转化事件，将极大地便利于我们揭示肿瘤早期演变过程中的各种驱动事件。后续仍需进一步完善人群队列设计，提高数据分析和整合能力，更加精准地刻画不同驱动事件的先后顺序和交互作用，为肿瘤预防和早期干预提供新思路和新方法。
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