近年来虽然应用胰岛素治疗的患者数量有所下降，但目前我国仍有 1/3 糖尿病患者采用胰岛素/胰岛素类似物治疗。胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）通过模拟天然胰高糖素样肽-1（GLP-1）激活 GLP-1 受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。
近期，由中华医学会、中华医学会糖尿病学分会主办，江苏省医学会承办的中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议在六朝古都南京召开。在本届大会上，来自北京协和医院的肖新华教授就《GLP-1 受体激动剂联合胰岛素治疗 2 型糖尿病专家共识》进行了详细解读，本文将为读者梳理该专题的精彩内容。
GLP-1RA 联合胰岛素：革新 2 型糖尿病治疗，打破胰岛素治疗困境
众所周知，胰岛素是最强效的降糖药物，但胰岛素面世以来面临着两个主要弊端，分别是低血糖和体重增加。
无论是基础、预混，抑或是多种胰岛素联合方案治疗，均会显著增加患者低血糖的发生风险，尤其是严重低血糖的发生风险。另外有一项 Meta 分析结果显示，使用胰岛素体重增加不可避免，体重平均年增长为 4.30±2.74 kg。
而 GLP-1RA 可弥补这两项胰岛素治疗短板，即：降低低血糖发生率，减少体重增加，并带来心血管和肾脏获益。
自 2016 年开始越来越多指南推荐基础胰岛素与 GLP-1RA 联合治疗。2016 年，ADA 指南提出新的观点，建议在每天注射两次胰岛素的基础上，可尝试加用 GLP-1RA。随后多项指南及共识建议，基础胰岛素联合 GLP-1RA 治疗可兼顾空腹血糖和餐后血糖，并能减少胰岛素的剂量，降低低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应。由此可见，GLP-1RA 和胰岛素联合治疗 2 型糖尿病（T2DM）的优势互补，临床应用越来越广泛。
目前，我国市场已经有两款胰岛素/GLP-1RA 复方制剂在临床应用，但固定复方制剂因产品成分固定比例制约原因，未能完全满足临床上对胰岛素和 GLP-1RA 联合使用的需求。
为了进一步规范联合治疗方案的应用，所以撰写此 GLP-1RA 与胰岛素自由联合专家共识。
GLP-1RA 和胰岛素联合治疗的临床应用
口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者起始基础胰岛素和 GLP-1RA 联合治疗
一项 RCT 研究显示[1]，经口服降糖药治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者，起始基础胰岛素和 GLP-1RA 的固定复方制剂较起始单基础胰岛素治疗的 HbA1c 降幅更大，低血糖和体重增加的风险更小，可获得更持久的血糖控制效果。
指南推荐，经多种口服降糖药联合治疗血糖不达标的患者，建议尽早起始胰岛素治疗；当 HbA1c 水平高于个体化目标值 ≥ 1.5% 时，考虑起始联合治疗，以缩短达到个体化血糖控制目标的时间。
基础胰岛素联合 GLP-1RA 治疗
国内一项 RCT 研究评估了聚乙二醇洛塞那肽联合甘精胰岛素与甘精胰岛素的疗效和安全性，研究结果显示：T2DM 患者应用联合方案治疗，与单独使用甘精胰岛素治疗相比，可以更好地控制血糖与 C 肽水平，且不会明显增加不良反应[2]。
多项 RCT 结果均显示，基础胰岛素治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者，联合 GLP-1RA 治疗 HbA1c 降幅显著优于联合安慰剂治疗，和胰岛素剂量滴定疗效相当。联合 GLP-1RA 治疗可减少胰岛素用量，减轻体重，低血糖事件发生率相似或更低[1]。
Meta 分析显示，无论是自由联合方案还是固定复方制剂，基础胰岛素与 GLP-1RA 联用均较基础胰岛素单药治疗 HbA1c 降幅更大，并能减轻体重；且自由联合方案与固定复方制剂组间疗效与安全性无差异[3]。
预混胰岛素联合 GLP-1RA 治疗
我国一项小样本研究结果提示，聚乙二醇洛塞那肽联合门冬胰岛素 50 治疗可以改善 T2DM 合并骨质疏松患者的血糖和体重，并增加患者的骨密度，改善骨代谢[4]。
英国一项基于倾向性评分匹配的回顾性队列研究评估真实世界中门冬胰岛素 30 联合 GLP-1RA 与基础胰岛素联合 GLP-1RA 两种方案对血糖控制的影响[5]，结果显示，两种方案的疗效和低血糖发生率相似，提示预混胰岛素联合 GLP-1RA 同样可以获得良好的降糖效果。
餐时胰岛素联合 GLP-1RA 治疗
RCT 结果显示[6]，胰岛素治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者，度拉糖肽联合赖脯胰岛素每日 3 次治疗和甘精胰岛素联合赖脯胰岛素每日 3 次治疗的疗效相当，事后分析显示，度拉糖肽联合赖脯胰岛素治疗组在体重管理上更有优势。在 T2DM 合并中-重度肾功能不全患者中，度拉糖肽联合赖脯胰岛素的疗效非劣于甘精胰岛素联合赖脯胰岛素，且前者低血糖事件更少。
基础-餐时联合 GLP-1RA 治疗
日本一项小样本研究结果提示[7]，在基础-餐时胰岛素方案中加入小剂量利拉鲁肽（0.6 mg/d）可以进一步改善心脏外科患者围手术期血糖控制，减少胰岛素剂量和调整胰岛素的频次，低血糖风险趋于减少。
胰岛素泵联合 GLP-1RA 治疗
住院 T2DM 患者胰岛素泵联合利拉鲁肽治疗可以减少胰岛素用量，改善血糖变异性（GW）、血糖目标范围时间、体重以及瘦素、脂联素等心脏代谢危险标志物。
探索高血糖的精细分型与精准治疗
C 肽释放试验可测定 C 肽，有助于糖尿病的临床分型和了解患者的胰岛功能，无论 T1DM 或 T2DM 患者，初病时都应通过检测 C 肽或胰岛素水平以判断胰岛 β 细胞功能。
空腹 C 肽（FCP）的正常范围为 1.1~4.4 μg/L，根据不同的 FCP 值可将糖尿病分为：
① T1DM（免疫、非免疫、暴发性 1 型糖尿病）：FCP < 0.3 μg/L；
② 1.5 型糖尿病（成人迟发性自身免疫糖尿病）：FCP 0.4~0.6 μg/L；
③ T2DM
胰岛素分泌缺乏亚型（T1）：FCP 0.7~1.0 μg/L
GLP-1 分泌不足亚型（T2）：FCP 1.1~2.5 μg/L
胰岛素抵抗亚型（T3）：FCP ≥ 2.5 μg/L
可根据各分型进行精准医疗。
T1 胰岛素分泌不足型应尽早启用胰岛素治疗，提高 HbA1c 达标率，并更加积极地进行视网膜病变和周围神经病变筛查。
T2 GLP-1 分泌不足型需早期联合应用肠促胰素类药物，更加积极地进行肾脏病和大血管病变筛查。
T3 胰岛素抵抗型应早期联合过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂，以减重、改善胰岛素抵抗为主，控制肾损伤因素，并关注心脑血管及周围血管病变情况。
美国的一项研究表明[8]，在加入 GLP-1RA 的 3、6 和 12 个月时，HbA1c 的平均降幅分别为 0.94%、0.40% 和 0.58%，体重分别平均减轻 4.9 kg、4.41 kg 和 5.64 kg。在 49 例随机 C 肽数据可用的患者队列中，当将低 C 肽（定义为 < 0.8 ng/mL）与正常/高 C 肽（定义为 ≥ 0.8 ng/mL)进行比较时，正常/高 C 肽组比低 C 肽组有更多患者能够停止餐时胰岛素，特别是在 3 个月时呈现显著差异。这项研究支持在控制不佳 2 型糖尿病患者的胰岛素治疗方案中加入 GLP-1RA 的有效性，同时证实随机 C 肽 ≥ 0.8 ng/mL 可作为患者停止餐时胰岛素治疗的相对预测指标。
小结
在我国，胰岛素广泛应用于糖尿病患者治疗，但常伴低血糖和体重增加两大弊端，而 GLP-1RA 与胰岛素联合治疗能有效弥补这些不足。本共识旨在规范此联合治疗方案，指出足量 GLP-1RA 联合胰岛素不仅可能带来心血管和肾脏获益，且无论日制剂还是周制剂，均能显著降低 HbA1c 并提高血糖达标率。此外，基于空腹 C 肽的 T2DM 分型为精准治疗提供了快速简便的方法，GLP-1RA 可融入各分型对应的精准治疗方案中。
审核专家
肖新华 教授
中国医学科学院北京协和医院
主任医师、教授、博士生导师
中国医学科学院糖尿病研究中心秘书长
中国研究型医院学会糖尿病学专业委会主任委员
中华医学会糖尿病学分会常委兼副秘书长
北京医学会糖尿病分会候任主任委员
中国中西医结合学会内分泌专业委员会副主任委员
《中华糖尿病杂志》副总编辑，《Diabetes Researchand Clinical Practice》中文版副主编
国家科技奖评审专家，国家自然基金评审专家，北京市科学技术奖励评审专家
主要研究方向为糖尿病发病机制及早期防治，特殊糖代谢异常分子遗传学研究
策划：白露
投稿：tangshixuan@dxy.cn
题图来源：站酷海洛
