糖尿病足溃疡（DFUs）是糖尿病患者最严重的并发症之一，其终生发病率高达 19%～34%[1]。DFUs 患者的复发、感染、坏疽以及截肢的风险均较高，影响生活质量（QoL）的同时还会带来沉重的经济负担[1]。在我国台湾地区，DFUs 患者的人均年度医疗费用在第一年达到了 4,702 美元，后续几年为 3,284 美元[1]。
为了缓解 DFUs 患者的医疗和经济负担，需要尽可能加速创面的愈合，防止复发和坏疽。然而目前 DFUs 的治疗方法仍显单一，主要集中在局部创面的护理上，且缺乏高效药物的支持[1]。在现有的治疗手段下，DFUs 在 12 个月内的愈合率仅为 35%，17% 的患者甚至面临截肢的风险[1]。因此，探索既能提高 DFUs 治愈率又具备成本效益的干预措施显得尤为迫切。
新型敷料香雷糖足膏可以促进 M2 巨噬细胞的极化，同时降低炎性 M1 巨噬细胞的活性，从而丰富 M2 巨噬细胞群，靶向 DFUs 难愈机制，是迄今为止全球唯一获批用于治疗 DFUs 的 1.1 类新药[3]。一项发表于四大医学期刊 JAMA 子刊的 III 期临床试验结果显示，与传统亲水性纤维敷料相比，香雷糖足膏在 16 周的治疗期间内显著提高了 DFUs 的完全愈合率，达 60.7%[2]。此外，香雷糖足膏因其可在家或门诊便捷使用，有助于减少就医次数和住院需求，从而减轻患者及其家庭的经济和心理负担[1]。
为了深入探究香雷糖足膏的成本效益和经济价值，一项基于模拟糖尿病患者队列的经济学评价研究就此展开，该研究同样发表于 JAMA 子刊（2023 年），这一发表不仅彰显了研究的权威性，同时也为临床实践和卫生经济学研究提供了重要的参考依据。该经济学评价分析利用了可反映 ON101 试验[2]受试者特征的模拟队列，构建了一个马尔可夫（Markov）状态转移模型，以分析和比较在 5 年时间内采用香雷糖足膏联合常规创面护理（GWC）与单独采用 GWC 的治疗成本以及临床结局。该研究中的数据来自 ON101 试验[2]，并根据已发表的文献补充了相关参数。此外，研究者进行了敏感性分析，以评估输入参数的变化对研究结果的影响，以及结果的普适性。结果表明，与单纯 GWC 治疗相比，香雷糖足膏联合 GWC 治疗更具成本效益，可作为高进展风险 DFUs 患者的优选治疗方案。
开创性经济学分析：该研究是全球首个旨在比较香雷糖足膏联合 GWC 与单纯 GWC 在治疗 DFUs 方面的经济效果的基于模型的模拟经济学分析，并进行敏感性分析以提高研究的普适性；进行亚组分析以探究最适宜人群[1]。
解决临床实际问题：目前 DFUs 的治疗方法主要集中于局部创面的护理，基于现有疗法，仅 35% 的 DFUs 可在 12 个月内愈合，17% 的患者需要截肢，给社会及个人造成沉重的经济负担，亟需有效的 DFUs 新疗法以降低医疗成本[1]。鉴于这一严峻形势，本研究通过探索香雷糖足膏联合 GWC 治疗的新方法，旨在为解决 DFUs 治疗难题提供有效且经济的解决方案。
直击高进展风险患者：本研究针对高进展风险的 DFUs 患者，包括糖化血红蛋白（HbA1c）≥ 9%、溃疡面积 > 5 cm2、溃疡持续时间 ≥ 6 个月及正在吸烟的患者，通过对比发现，香雷糖足膏联合 GWC 治疗可以节约治疗成本，具有较高的性价比及成本效益，可作为此类患者的优选方案[1]。这一发现凸显了本研究在 DFUs 治疗领域的独特价值和实际应用潜力。
该研究未纳入真实人群，而是参考 ON101 试验[2]的受试者特征模拟了一个糖尿病患者队列，其平均年龄为 57 岁，未受感染的 DFUs 面积为 1～25 cm2，溃疡持续至少 4 周，糖尿病足 Wagner 的分级为 1 或 2 级。GWC 包括初始及定期的足部检查、溃疡创面处理、合并症控制、患者教育和多学科护理等。
Markov 状态转移模型由现有的已验证的决策分析模型改编而来，通过 6 个互斥的健康状态模拟了糖尿病患者队列中 DFUs 的进展情况。香雷糖足膏仅用于治疗感染的糖尿病足溃疡（iDFU）及未感染的糖尿病足溃疡（uDFU）。
图 1 Markov 状态转移模型中的 6 个健康状态
注：iDFU，感染的糖尿病足溃疡；uDFU，未感染的糖尿病足溃疡
模型中需要输入的参数包括状态转移概率、健康效用以及成本，数据来自多项已发表的研究。
状态转移概率：转移概率反映了不同健康状态之间的进展风险。假定香雷糖足膏联合 GWC 组与单纯 GWC 组中，除了 uDFUs 转变为愈合的概率外，其余各个健康状态之间的转移概率均相同。对于 uDFUs 转变为愈合的概率，ON101 试验[2]已证实香雷糖足膏可显著提高 DFUs 治愈率，与单纯 GWC 治疗相比，香雷糖足膏联合 GWC 治疗的优势比（OR）为 2.30（范围 1.15～3.45）。
健康效用：主要有效性结果为质量调整寿命年（QALY）。保守计算，两个研究组的所有健康效用值均相同。
成本：估算每月的医疗费用。健康状态相关的医疗费用分为一次性事件/住院费用和状态费用，前者表示任何健康状态变为感染、坏疽或截肢时所需的治疗费用，后者表示维持在某种健康状态时所需的治疗费用。每名患者的总医疗费用为健康状态相关的医疗费用与香雷糖足膏的治疗费用之和。
成本效益分析：在基础案例分析中，模拟两组患者 5 年内的总医疗费用、预期寿命和人均 QALY，计算出各研究组中患者创面愈合、uDFU、iDFU 和经历截肢的累积概率，以及维持在愈合状态上的平均时间，并估算愈合事件和 DFUs 相关并发症的数量。香雷糖足膏联合 GWC 治疗与单纯 GWC 治疗之间的增量成本效果比（ICER）等于增量总医疗费用除以总 QALY 增量，未来的成本和健康结果按每年 3% 进行折算。将 2021 年中国台湾地区人均生产总值的 1～3 倍用作支付意愿（WTP）阈值，以确定香雷糖足膏联合 GWC 治疗与单纯 GWC 治疗相比，是否具有高性价比或成本效益。
敏感性分析：用于评估各参数的变化对基础案例 ICER 的影响，并验证研究结果的普遍适用性。
亚组分析：根据基线 HbA1c 水平、溃疡面积、溃疡持续时间和吸烟状况等进行亚组分析，以探究在具有不同特点的患者中治疗方案的成本效益是否有差异。
● 治疗效果
在 5 年时间内，接受香雷糖足膏联合 GWC 治疗患者的创面愈合、uDFU 、iDFU、经历截肢的累积概率分别为 85.6%、6.5%、1.0% 和 1.0%，维持在愈合状态上的平均时间为 52.6 个月（95% CI：52.4～52.8）；接受单纯 GWC 治疗的患者，相应的累积概率分别为 79.7%、11.6%、1.3% 和 1.4%，维持在愈合状态上的平均时间为 47.4 个月（95% CI：47.2～47.6）。
此外，与单纯 GWC 治疗组相比，香雷糖足膏联合 GWC 治疗组增加了 2,787 起愈合事件，避免了 2,766 起 iDFU、72 起截肢和 7 起坏疽事件。
● 成本效益
香雷糖足膏联合 GWC 治疗与单纯 GWC 治疗相比，患者的预期寿命略有增加，QALY 增加了 0.038，相应的成本增加为 571 美元，最终获得的 ICER 为 14,922 美元/QALY 增量。而这远远低于 32,787 美元的 WTP 阈值，表明与单纯 GWC 治疗相比，香雷糖足膏联合 GWC 治疗更具性价比。
表 1 五年模型模拟的基础案例分析结果
注：NA，不适用；
*为按照 98,361 美元的 WTP 阈值时，具有成本效益的概率
与 ICER 最为相关的因素分别是香雷糖足膏溃疡愈合的 OR、香雷糖足膏的治疗成本、愈合的健康效用值、uDFU 向 iDFU 转移的概率以及 iDFU 的住院成本。只要香雷糖足膏联合 GWC 治疗与单纯 GWC 治疗相比，愈合的治疗效应值不低于基础案例中的 50%，那么香雷糖足膏联合 GWC 治疗都是更具成本效益的选择，甚至可能节省成本。
图 2 确定性敏感性分析结果：与 ICER 相关的因素
如果将香雷糖足膏的费用降低至每月 304 美元，那么只需要其具有较低的治愈效果（OR ≥ 1.3）即可使香雷糖足膏联合 GWC 治疗更具成本效益；相反，如果将香雷糖足膏的费用升高至每月 912 美元，则需要其具有较高的治愈效果（OR ≥ 1.98）。在香雷糖足膏现有的治愈效果的前提之下，只要其成本低于基础案例中的 120% 和 190%，香雷糖足膏联合 GWC 治疗就具有更高的性价比及成本效益。若其成本能降低至基础案例中的 85%，那么香雷糖足膏联合 GWC 治疗即可节约成本。
与单纯 GWC 治疗相比，按照 32,787 美元至 98,361 美元的 WTP 阈值，香雷糖足膏联合 GWC 疗法在 60% 和 82% 的模型迭代中均具有成本效益。
在 HbA1c ≥ 9%、溃疡面积 > 5 cm2、溃疡持续时间 ≥ 6 个月以及正在吸烟的患者中，香雷糖足膏联合 GWC 治疗均可节约成本。
DFUs 与后续截肢的可能性给患者、卫生保健系统以及社会都带来了巨大的医疗和经济负担[1]。我国两岸合作研发的 1.1 类新型敷料香雷糖足膏可靶向作用于 DFUs 发病机制，恢复 M1 与 M2 巨噬细胞的稳态平衡，加速溃疡愈合，因突出的治愈效果受到最新发布的《糖尿病足溃疡创面治疗专家共识（2024）》[3]的推荐。本研究的结果也表明，与单纯 GWC 治疗相比，香雷糖足膏联合 GWC 治疗的成本效益更高，在高进展风险的 DFUs 患者中可节约医疗成本，是一种兼具治疗效果与经济价值的全新选择[1]。值得一提的是，中国台湾地区已于 2023 年 8 月 1 日将香雷糖足膏纳入健保给付范围，这不仅有助于减轻患者的经济负担，而且有望为更多 DFUs 患者带来希望，为卫生保健系统提供了更具成本效益的治疗方案。
[1] Su HY, Yang CY, Ou HT, et al. Cost-effectiveness of Novel Macrophage-Regulating Treatment for Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers From the Taiwan Health Care Sector Perspective. JAMA Netw Open. 2023 Jan 3;6(1):e2250639. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.50639.
[2] Huang YY, Lin CW, Cheng NC, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021 Sep 1;4(9):e2122607. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.22607.
[3] 中华医学会内分泌学分会,中国内分泌代谢病专科联盟. 糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)[J]. 中华内分泌代谢杂志,2024,40(7):565-569. DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20240625-00281.
