铿铿锵！新型免疫检查点：Siglec受体！
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2024-11-02 19:51
上海
细胞膜受体或配体发现的方法包括但不限于：①基于免疫共沉淀的质谱分析；②基于酵母双杂交技术、噬菌体展示技术，发现草鱼呼肠孤病毒的受体LamR；③基于CRISPR文库筛选的受体发现；④基于cDNA文库质粒高通量转染，发现免疫检查点分子的配/受体等。最新的研究表明，肿瘤微环境中含唾液酸聚糖的唾液酸与肿瘤浸润免疫细胞上唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglec）受体之间的相互作用可能代表一个新的免疫检查点和癌症免疫治疗的潜在新靶点。Siglecs是一类与含唾液酸的聚糖结合的膜蛋白。目前发现 15 种人源和 9 种鼠源的Siglec分子。从功能表型上看，Siglecs可分为抑制型、激活型和非信号型。Siglec-11、Siglec-14和Siglec-15属于激活型Siglec受体，而Siglec-1和Siglec-4没有参与免疫调节细胞内结构域，其他人类Siglec受体在本质上都是抑制性的。激活型Siglecs具有带正电荷氨基酸的跨膜结构域，在CRD与唾液酸聚糖配体结合时，该跨膜结构区介导DAP12的招募，DAP12包含免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM），产生激活信号。抑制性Siglecs则含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体开关基序（ITSM）结构域，以类似于PD-1/PD-L1的方式抑制免疫细胞激活。![]()
表达谱。研究发现，肿瘤细胞通常是高唾液酸化的，多高表达抑制性Siglecs受体的配体。例如，由于唾液酸转移酶ST3GAL1和ST3GAL4高表达，胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤细胞显示出唾液酸化增加。PDAC细胞的唾液酸化被髓系细胞上的Siglec-7和Siglec-9识别，并使单核细胞向促瘤巨噬细胞极化。而且，Siglec-9的上调已在人类结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌中得到证实。通过全基因组筛选发现，唾液酸化CD43是Siglec-7的特异性配体，可抑制NK细胞介导的K562白血病细胞杀伤。LGALS3BP被证明是多种分泌型Siglecs（包括Siglec-9）的配体，可抑制中性粒细胞活化。CD24在许多癌症中高表达，并通过与Siglec-10在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上相互作用，参与某些卵巢癌和乳腺癌的免疫逃避。可溶性CD52与 T 细胞上的Siglec-10结合，在自身免疫病中抑制 T 细胞。固有免疫细胞，特别是巨噬细胞，高表达Siglecs，包括Siglec-3、Siglec-5、Siglec-7、Siglec9、Siglec-10、Siglec-14和Siglec-15。研究发现，癌细胞上唾液酸化的CD24与TAM上的Siglec-10相互作用可以抑制吞噬作用。巨噬细胞上的Siglec-15也被证明可抑制T 细胞介导的抗肿瘤免疫。小鼠DC上的Siglec-G可以调节抗原处理，小鼠体内的Siglec-E参与了抗原摄取和递呈。在小鼠模型系统中，抗原的唾液酸化可通过Siglec-E诱导耐受性调节性 T 细胞。人单核细胞衍生树突状细胞上的唾液酸聚糖通过Siglec-7和Siglec-9抑制免疫细胞激活。![]()
NK细胞是重要的先天性淋巴细胞。研究发现，Siglec-7与多发性骨髓瘤细胞上的唾液酸化PSGL-1相互作用，可抑制NK细胞介导的骨髓瘤细胞杀伤。在肾癌细胞中，神经节苷脂Siglec-7配体高表达抑制NK细胞活化；唾液酸化MUC16可结合人Siglec-9，抑制卵巢癌中的NK细胞。![]()
除了影响髓系细胞和其他先天免疫细胞外，唾液酸聚糖-Siglec相互作用也影响适应性免疫系统。研究发现，Siglec-9在癌症患者血液和肿瘤浸润性 T 细胞中上调，其在肿瘤特异性耗竭PD-1+ T 细胞上表达。肿瘤细胞上Siglec-9配体的减少显著诱导 T 细胞介导的效应器功能和肿瘤细胞杀伤。在 T 细胞急性激活后，Siglec-5和Siglec-10也被发现上调，并可能影响抗肿瘤免疫。![]()
唾液酸聚糖与Siglec受体的互作已被证明通过诱导肿瘤相关巨噬细胞的促癌表型、抑制NK细胞和中性粒细胞活化、减少DC成熟和抗原提呈以及抑制 T 细胞反应，抑制肿瘤微环境。Siglec受体与唾液酸聚糖配体的互作是改善癌症免疫治疗的一个潜在的新型免疫检查点，以唾液酸聚糖-Siglec轴为靶点的癌症免疫治疗显示出良好的潜力。
