在抗癌斗争中，我们的免疫系统是一把双刃剑，它既能保护我们免受疾病侵害，也可能因肿瘤的狡猾策略而失效。卵巢癌，作为一种极具侵袭性和难以治疗的癌症，其治疗的一大障碍便是肿瘤微环境（TME），它保护癌细胞免受免疫系统的攻击。肿瘤微环境是由细胞、分子和血管组成的复杂网络，它们共同作用，为癌细胞提供了一个保护罩，使其免受免疫系统的攻击。在卵巢癌中，这个微环境尤其恶劣，因为它剥夺了T细胞吸收脂质分子的能力，而脂质分子是T细胞发动有效攻击所必需的能量来源。T细胞为何在这种环境下无法利用脂质分子，成为科学家亟待解决的关键问题。![]()
最近，威尔康奈尔医学院的研究人员在Nature杂志上发表了一项突破性研究，揭示了卵巢癌如何削弱免疫细胞并阻碍其攻击的机制，并指出了一种很有希望的卵巢癌免疫治疗新方法。1.FACS分析：用于定量分析CD8+ T细胞的脂质摄取能力和FABP5及TAGLN2的表达水平。2.免疫共沉淀和质谱（IP-MS）：鉴定FABP5在CD8+ T细胞中的相互作用蛋白，特别是TAGLN2。3.基因敲除小鼠模型：通过交叉Tagln2 floxed mice与Cd4cre strain，特异性敲除T细胞中的TAGLN2，研究其功能。4.ER应激诱导实验：使用ER应激诱导剂（如2-DG、thapsigargin和tunicamycin）来模拟肿瘤微环境中的ER应激反应，并观察对TAGLN2表达的影响。5.转录因子XBP1的功能研究：利用XBP1敲除小鼠模型，研究XBP1在ER应激反应中对TAGLN2表达的调控作用。 6.脂质组学分析：评估TAGLN2缺失对CD8+ T细胞内脂肪酸水平的影响。7.CAR-T细胞疗法实验：在卵巢癌小鼠模型中测试过表达TAGLN2的CAR-T细胞的抗肿瘤效果。![]()
一．TAGLN2在T细胞代谢中的作用：卵巢肿瘤中脂质丰富，但T细胞在这种环境下似乎无法利用它们。研究人员专注于一种名为脂肪酸结合蛋白5（FABP5）的蛋白质，它有助于脂质摄取，但它在T细胞内的确切位置尚不清楚。在患者来源的肿瘤标本和卵巢癌小鼠模型中，研究者发现FABP5被困在T细胞的细胞质中，而不是移动到细胞表面，由于FABP5没有到达表面，它不能带来产生能量所必需的脂质。![]()
通过FACS分析和免疫共沉淀实验，研究人员发现TAGLN2与FABP5相互作用，这对于FABP5在细胞表面的定位和功能至关重要。在卵巢癌患者样本中，TAGLN2的表达受到抑制，导致FABP5无法有效地运输到细胞表面，从而影响了CD8+ T细胞的脂质摄取和线粒体呼吸。![]()
这些发现强调了TAGLN2在T细胞代谢中的核心作用，并暗示了其在肿瘤免疫逃逸中的潜在角色。二．TAGLN2在肿瘤微环境中的调控机制：实验结果显示，卵巢癌肿瘤微环境诱导的内质网应激反应能够抑制TAGLN2的表达，这一过程涉及转录因子XBP1的激活。通过基因敲除和转基因小鼠模型，研究人员证实了IRE1α-XBP1信号通路在TAGLN2表达下调中的作用。![]()
这些结果揭示了肿瘤如何通过代谢途径操纵T细胞功能，为开发新的免疫治疗策略提供了重要信息。
三．TAGLN2在细胞免疫疗法中的潜力：在卵巢癌小鼠模型中，研究者发现嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞同样受到肿瘤微环境的影响，表现出TAGLN2表达下调和脂质摄取受损。通过在CAR-T细胞中过表达TAGLN2，研究人员能够恢复FABP5的功能，增强脂质摄取和线粒体呼吸，从而提高了CAR-T细胞的抗肿瘤活性。这一发现表明，通过增强TAGLN2-FABP5轴，可以提高CAR-T细胞疗法对实体瘤的疗效。![]()
总结：这项研究不仅揭示了卵巢癌如何巧妙地抑制免疫反应，而且还提供了一种潜在的策略来克服这种抑制，从而提高免疫疗法的效力。通过增强T细胞的脂质代谢能力，未来将开发出能够有效对抗卵巢癌的新疗法。这一发现为卵巢癌治疗领域带来了新的希望！
思考：这项研究最精巧的发现在于揭示了TAGLN2在T细胞脂质代谢和抗肿瘤功能中的关键作用，以及其在肿瘤微环境中的调控机制。更为重要的是找到了临床转化的方法：通过在CAR-T细胞中过表达TAGLN2，研究人员能够恢复其脂质摄取和抗肿瘤活性，这一策略可能提高CAR-T细胞疗法对实体瘤的疗效，体现了转化研究的创新性。研究者从发现问题，到机制研究给出答案，然后关联CAR-T在实体瘤疗效不佳的痛点，最后实现临床转化，给读者步步有惊喜的感觉，登顶Nature，实至名归！
