锌是一种必需的微量元素，对细胞生理的几乎所有方面都有调节作用，尤其是细胞增殖和存活。锌稳态对维持健康至关重要，多种蛋白质家族（如金属转运蛋白、金属硫蛋白和金属响应性转录因子）参与调节锌水平。目前已发现多类蛋白家族参与锌离子稳态的调控，其中锌离子在细胞内外与细胞器中的分布主要受两类金属离子转运体家族的调控：一类为SLC30A（又称ZnT）家族，主要负责将细胞基质中的锌离子转运至细胞器内或外排至细胞膜外；另一类为SLC39A（又称ZIP）家族，则负责将细胞器或细胞膜外的锌离子转运至细胞基质中。这些锌离子转运体在细胞膜或细胞器膜上的不同定位赋予了它们在锌离子稳态调控中的特殊功能，与多种疾病紧密相关。近期研究发现，SLC30A1蛋白功能的异常可能和多种肿瘤与疾病的发生发展具有关联，所以SLC30A1蛋白值得深入研究。![]()
本月18日，浙江大学转化医学研究院闵军霞教授/浙江大学医学院王福俤教授团队联合浙江大学医学院张岩教授团队在Advanced Science期刊上在线发表了题为“The Intestinal Transporter SLC30A1 Plays a Critical Role in Regulating Systemic Zinc Homeostasis”的研究论文。研究者通过一系列实验，探讨了肠道转运蛋白SLC30A1在调节全身锌稳态中的关键作用。 1.
基因敲除小鼠模型的构建：利用Cre-loxP系统构建了全身诱导性敲除小鼠（Slc30a1iKO）和肠道上皮细胞特异性敲除小鼠（Slc30a1IEC-KO）。2.锌水平的测定：使用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）技术测量血清、十二指肠和肝脏中的锌水平。3.
肠道隐窝的分离和类器官培养：从小鼠小肠中分离隐窝，并在体外培养成类器官，用于进一步的实验分析。4.冷冻电镜（Cryo-EM）结构分析：表达和纯化人类SLC30A1蛋白，使用冷冻电镜技术解析其三维结构。一．肠道特异性敲除小鼠模型的建立与表型分析：研究者首先构建了肠道特异性敲除小鼠模型（Slc30a1IEC-KO），通过Villin-CreERT2驱动，特异性地在肠道上皮细胞中敲除了Slc30a1基因。这种模型允许研究者直接观察Slc30a1在肠道中的功能。敲除小鼠表现出迅速的体重下降和早死现象，揭示了肠道Slc30a1对生存至关重要。![]()
进一步的表型分析显示，这些小鼠肠道屏障完整性受损，肠道通透性增加，并伴有严重的炎症反应和多种细胞死亡形式，包括凋亡和坏死。这些结果强调了Slc30a1在维持肠道健康和全身锌稳态中的关键作用。通过谱系追踪和免疫荧光分析，研究者发现Slc30a1主要定位于IECs的基底膜，这一发现对于理解Slc30a1在锌转运中的作用至关重要。
![]()
二 Slc30a1对肠道屏障完整性的影响： Slc30a1的缺失导致肠道屏障完整性受损，表现为肠道上皮细胞间的紧密连接破坏、细胞间隙增大以及线粒体损伤。这些变化导致肠道通透性增加，进一步激活了炎症反应。![]()
三．Slc30a1对全身锌稳态的调节作用：研究者通过质谱分析发现，Slc30a1IEC-KO小鼠血清中锌水平显著降低，而肠道组织中锌水平升高，这表明Slc30a1主要在肠道上皮细胞的基底膜中发挥作用，控制锌从肠道进入血液循环的过程。此外，补充锌能够显著改善敲除小鼠的生存率和健康状况，进一步证实了Slc30a1在锌稳态中的重要性。这些发现揭示了Slc30a1是锌从肠道吸收进入血液的主要转运蛋白，对于维持机体锌平衡至关重要。![]()
四．Slc30a1的锌转运机制：通过冷冻电镜技术，研究者解析了人类SLC30A1的三维结构，揭示了其独特的二聚体结构和锌结合位点。特别是，His43残基被鉴定为锌选择性的关键残基，这一发现对于理解SLC30A1如何特异性地转运锌离子具有重要意义。![]()
本研究不仅阐明了SLC30A1在锌稳态中的重要作用，还为未来的治疗策略提供了新的靶点。通过调节SLC30A1的活性，可能有助于治疗与锌稳态失衡相关的疾病，如炎症性肠病和某些类型的癌症。此外，本研究提供的SLC30A1结构信息为深入理解其功能机制和开发小分子调节剂提供了重要基础。 总之，这项研究通过综合运用遗传学、细胞生物学和结构生物学方法，揭示了肠道转运蛋白SLC30A1在全身锌稳态中的关键作用，并为未来的临床应用和药物开发提供了新的思路。
