收藏！肿瘤巨噬细胞与调节性 T 细胞的代谢相互作用

学术 2024-10-31 00:06 浙江

肿瘤微环境（TME）包含⼀个复杂的细胞⽣态系统，癌症、基质、⾎管和免疫细胞在其中相互作⽤。巨噬细胞和调节性 T 细胞（Tregs）不仅对维持免疫稳态和肿瘤⽣⻓⾄关重要，⽽且对监测其他免疫细胞的功能状态也⾄关重要。巨噬细胞和 Tregs 的代谢变化通过调节信号级联和表观遗传重编程显著影响其促/抗肿瘤功能，也被认为是癌症免疫治疗的治疗靶点。

本期分享2023年12月发表于Trends Cancer 的综述“Metabolic interplay: tumor macrophages and regulatory T cells”，文章讨论了代谢物如何影响肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和 Treg 的免疫抑制表型，描述了 TAMs 和 Tregs 如何独⽴或协作地利⽤代谢机制来抑制 CD8T 细胞的活性以及强调了可以改善当前癌症治疗结果的有前途的代谢⼲预。

TME 微环境指导 TAM 和 Treg 的免疫抑制

免疫调节细胞（如 Tregs 和促瘤 TAM）可以通过代谢（葡萄糖、乳酸、脂质和氨基酸）适应来抵抗代谢抑制。

在某些肿瘤中，葡萄糖剥夺对癌症和免疫反应之间的平衡起着关键的调节作用，TAM和肿瘤细胞是葡萄糖消耗的主要细胞类型（图1A）。

乳酸是葡萄糖的代谢副产物，对TAMs和Treg的各种生物学过程（包括瘤前巨噬细胞极化、Treg形成和肿瘤免疫抑制）至关重要（图1A）。

肿瘤细胞和基质成分（包括脂肪细胞和癌症相关成纤维细胞（CAF））的脂质代谢显著导致脂质积累增加，在 TME 中的积累已被证明会促进免疫抑制（图 1B）。

TME中氨基酸的可用性和代谢显著影响TAM极化和Treg分化（图1C）。

犬尿氨酸是TME中积累的另一种代谢物（图1D），能够促进巨噬细胞的M2型极化。

肿瘤微环境中的代谢产物指导TAMs和Tregs的极化

TAM 和 Treg：癌症盟友和 CD8 T 细胞敌⼈

这里主要讨论代谢物如何影响TAM和肿瘤内Treg抑制机制，从而损害CD8+ T细胞抗肿瘤反应（图2）。

TAM对CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的免疫抑制作用

① TME中葡萄糖剥夺导致T细胞增殖和细胞因子分泌受损。② TAM 中的脂质代谢对其极化很重要，并通过胆固醇转移和直接攻击 CD8 抗肿瘤反应来喂养癌细胞。③ 氨基酸产⽣ TAM 和 CD8T 细胞竞争的中间代谢物，或由 TAM 产⽣以抑制 TME 中的 TIL 功能。④ TAM 过量消耗 L-精氨酸会抑制 T 细胞的抗肿瘤反应。⑤犬尿氨酸代谢途径中IDO-1 将⾊氨酸分解代谢为⽝尿氨酸，TAM 中IDO-1 ⾼度表达，并在体外抑制 T 细胞增殖及其细胞毒活性。⑥ 腺苷可通过与 A2AR 结合并抑制下游 TCR 诱导的 NOTCH1 表达和切割来抑制 CD8 T 细胞的抗肿瘤活性。

肿瘤内Treg对CD8+ TILs的免疫抑制作用

肿瘤内Treg表达CD39和CD73抑制CD8+ T细胞的活化。处于凋亡状态的Treg通过CD39和CD73将ATP转化为腺苷，并大量释放，导致腺苷与CD8+ T细胞上的A2AR结合。

TAMs和肿瘤内Tregs协同抑制CD8+ TILs

TAM 和 Treg 可以相互作⽤并产⽣损害抗肿瘤免疫的正反馈回路（图 2）。

TAMs和Tregs对细胞毒性CD8+ T淋巴细胞的免疫抑制机制

通过代谢靶向微调免疫抑制 TME

靶向TAM代谢：阻断免疫调节神经肽血管活性肠肽（VIP）通过使TAMs向M1样表型极化来抑制结直肠癌CT26荷瘤小鼠的肿瘤生长。乳酸脱氢酶 A 是将丙酮酸转化为乳酸的关键酶，导致巨噬细胞极化为M1 样表型，促⾎管⽣成 VEGF 表达降低，抗肿瘤特性增加。

靶向肿瘤内Treg代谢：抑制肿瘤内 Treg 特有的代谢线索，例如乳酸或 FA 代谢，⾜以改善抗肿瘤反应，并且是⽐消耗所有 Treg 更安全的⽅法。

靶向 TAM 和瘤内 Treg 代谢：TAM 和 Treg 在 TME 中具有共同的代谢途径，表明它们可以在癌症治疗中同时解决。

结语

开发联合癌症免疫疗法，将 TAM 和 Tregs 的促肿瘤功能转向抗肿瘤作⽤⾄关重要。 解决这些问题将促进理解肿瘤免疫代谢，为靶向 TAM 和 Tregs 中的特定代谢途径提供新的治疗机会，并改善治疗反应。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2MTExNTkwNA==&mid=2247557659&idx=1&sn=29b9cc2e5a75906855da969c6fe85b9d

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