循环肿瘤细胞 （CTC） 是远处转移的种子，在癌症患者血液中检测到的 CTC 数量与较差的预后相关。CTC 在循环中面临生存的关键挑战，了解 CTC 在血液微环境中的机制和相互作用对于更好地了解转移进展和开发新的治疗策略至关重要。CTC 与不同的造血细胞相互作用，例如血小板、红细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤 （NK） 细胞、淋巴细胞、内皮细胞和癌症相关成纤维细胞，会影响 CTC 在血液中的存活。
本期分享2022年8月德国汉堡大学Harriet Wikman在Cell Reports发表的综述Circulating tumor cell-blood cell crosstalk: Biology and clinical relevance，文章回顾了 CTC 与血细胞的相互作用，并讨论了这些相互作用作为生物标志物或抗转移治疗靶点的潜在临床相关性。
在血液传播过程中，CTC 与大量不同的造血细胞相互作用，例如血小板、中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞（图 1），还包括内皮细胞和癌症相关成纤维细胞（CAF）。这些相互作用可以以直接的细胞间相互作用的形式发生，或者通过改变相互作用细胞表型的分子间接发生。通过操纵周围正常细胞的细胞功能，癌细胞可以在这种恶劣的环境中存活，并促进 CTC 外渗到远处。
图 1.外周血中的 CTC 与免疫细胞相互作用
CTC 和骨髓细胞的相互作用
血小板和巨核细胞（MK）：CTC 和血小板之间相互作用的许多不同的生物学效应：（1） CTC 可以诱导血小板活化;（2） 血小板保护 CTC 免受剪切应力和失巢凋亡;（3） 血小板介导癌细胞的免疫逃避。与血小板相反，MK通常停留在骨髓中，很少被报道释放到血液循环中。
中性粒细胞和 NETs：研究表明，CTC—中性粒细胞簇的形成导致转移潜力的增强。在机制上是通过将肿瘤细胞包裹在内皮细胞上并破坏内皮屏障，最终导致CTC外渗而发生的。NETs通过释放DNA和蛋白水解酶诱捕CTC，从而也导致附着在内皮上。
红细胞：对于CTC，癌细胞表达来自红细胞的两种主要血红蛋白之一，b-球蛋白，可促进血液传播过程中的细胞存活，并可能在介导活性氧（ROS）的隔离中发挥潜在作用。
巨噬细胞和癌症相关的巨噬细胞样细胞： CTC 可以通过 CD47 直接与巨噬细胞相互作用，CD47 可以与巨噬细胞融合受体 SIRPa 结合，赋予 CTC 抗吞噬信号。
髓系来源抑制细胞（MDSC）：在癌症患者中，循环中发现的 MDSC 数量高度增加，并且与 CTC 数量的增加有关。CTC-MDSC 簇诱导 MDSC 的促肿瘤分化，导致通过 ROS 和 Notch 信号通路激活促存活 CTC。
DCs： CTC 阳性诱导 DC 上几种蛋白质的表达变化，可能引起促炎免疫反应，导致患者的生存率降低。
CTC 和淋巴细胞的相互作用
NK 细胞：NK 细胞进入实体组织的可及性有限，因此 NK 细胞能够消除高度运动的 CTC，尤其是在血液中。除了剪切应力外，它们还代表了 CTC 在血液中生存的主要威胁，因此被认为是转移形成的重要抑制因子。
淋巴细胞：目前为止还没有描述 CTC-B 细胞相互作用的研究；T 细胞可分为许多不同的亚型，这些细胞与肿瘤细胞或 CTC 的关联相关的免疫反应也在很大程度上取决于它们的环境，目前尚不完全清楚。
尽管可用的治疗选择越来越多，但仍有许多未知的受体/配体相互作用，尤其是在 CTC 在循环中传播期间发生。阐明确切的分子机制对于未来基于靶点的药物的开发至关重要，除了目前对免疫细胞的关注外，纳入其他循环宿主细胞（例如 CAF、CEC、RBC 或血小板）可能会导致更全面的视图，对新靶点的发现和未来临床试验的设计具有潜在影响。
