《肿瘤相关巨噬细胞上的NOD1激活增强了肝细胞癌中CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫》在上个月发表于 Science Advances，从标题就能看出这项研究的内容，话不多说，依然直接上干货！
研究背景
肝细胞癌（HCC）是常见恶性肿瘤，免疫检查点阻断（ICB）疗法对其疗效有限，需探索联合治疗策略。NOD1是NOD样受体（NLRs）家族中被广泛研究的成员，在免疫细胞中具有显著的功能多效性。它主要识别细菌保守的肽聚糖分子模式γ-d-谷氨酰-间-二氨基庚二酸（iE-DAP），在先天免疫系统中被视为病原体识别的关键受体，能够检测不同的细菌分子特征并触发炎症反应。NOD1在HCC肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中高表达，其激活可增强CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫，且与患者的预后和对抗PD - 1治疗的反应相关。此外，NOD1的激活还能通过调节脂肪酸氧化相关分子如PLIN5，影响TAMs的代谢，进而调控免疫细胞功能，在肿瘤免疫中发挥重要作用。
研究内容
1. NOD1在HCC中的表达及与抗肿瘤免疫的关系
通过分析数据库发现NOD1与M1型TAMs和CTLs相关，单细胞水平验证显示NOD1⁺ TAMs对T细胞激活的调节能力更强。多重免疫荧光和流式细胞术证实NOD1主要在TAMs中表达，且与CD8⁺T细胞浸润和活化正相关，高NOD1⁺ TAM浸润的HCC患者预后更好。
2. NOD1激活对TAMs和HCC进展的影响
体外实验表明NOD1激活使TAMs获得免疫刺激表型，增强其激活CD8⁺ T细胞的能力，依赖于NOD1。
体内实验显示C12 - iE - DAP激活NOD1可抑制HCC生长，增加T细胞浸润，改变T细胞和巨噬细胞表型，该作用依赖于巨噬细胞和CD8⁺ T细胞。
3. NOD1调节TAMs功能的机制
NOD1激活通过下调PLIN5抑制TAMs的脂肪酸氧化（FAO），导致游离脂肪酸（FFA）尤其是棕榈酸积累，PLIN5过表达或沉默可逆转或增强此效应。
棕榈酸促进TAMs中OX40L膜定位，增强其激活CD8⁺ T细胞的能力，此过程依赖于棕榈酰化，NOD1通过调节PLIN5影响棕榈酸水平，进而调控OX40L膜定位。
4. NOD1激活与抗PD - 1治疗的协同作用
动物实验表明NOD1激活联合抗PD - 1抗体治疗可增强对HCC、B16F10黑色素瘤和MC38结肠癌的抗肿瘤效果。
临床样本分析显示高NOD1⁺ TAMs的HCC患者对抗PD - 1治疗反应更好，生存期更长。
研究结论
- NOD1在HCC的TAMs中高表达，与抗肿瘤免疫和患者预后相关。
- NOD1激活诱导TAMs免疫刺激表型，通过调节PLIN5和棕榈酸影响OX40L膜定位，激活CD8⁺T细胞。
- NOD1激活增强抗PD - 1治疗疗效，为HCC免疫治疗提供新方向。
思考
这篇文章内容翔实，揭示了NOD1在肝癌免疫中的新作用、发现了NOD1激活的免疫调节机制、提出了联合免疫治疗新策略、强调了临床转化潜力。但是，不足之处也有，比如机制研究的深度和广度有限、缺乏长期安全性评估、使用动物模型的局限性。建议深化机制研究、开展长期安全性评估、建立人源化肿瘤模型、探索耐药机制及应对策略等
（PMID: 39356756 DOI: 10.1126/sciadv.adp8266）
