癌症或癌前病变的早期检测和干预对提高患者生存率具有重要意义。然而，人们对其由正常-癌前-癌症的具体发生和进展过程仍然知之甚少。这在一定程度上是由于缺乏早期临床样本或合适的模型来研究早期癌症。如何突破这些限制，开拓新的研究方法？快来一起学习这篇高分综述吧！
10月21日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室/神经外科汪源课题组在Nature Reviews Cancer发表题为Emerging strategies to investigate the biology of early cancer的综述，系统总结了癌症发生及早期演进的最新研究进展和研究新范式，涵盖了临床样本、自发性小鼠、类器官及干细胞等肿瘤早期演进研究模型，以及多组学、人工智能、谱系示踪、成像等先进技术，深入探讨了这些研究策略的优势和局限，并对未来发展作出展望。
全文内容，思维导图：
通过临床样本理解早期癌症
临床样本，如血液癌症和许多实体瘤的癌前病变，为研究早期癌症提供了宝贵的资源。例如，食管、皮肤或口腔鳞状细胞癌（SCC）在患者体内从癌前病变到完全癌症的空间连续进展，提供了独特的机会来对不同阶段的早期病变进行采样。通过比较这些癌前病变与正常组织和晚期癌症，可以识别恶性进展的候选驱动因素和风险因素。
单细胞和空间组学
单细胞基因组学、转录组学和空间转录组学的出现极大地提高了揭示癌症发展早期步骤的分子特征的空间分辨率。例如，正常组织中单细胞基因组分析揭示了肿瘤发生的最早步骤，表明在表型正常、非癌症组织中存在携带常见癌症驱动突变的细胞，这些细胞不一定导致癌症。这些发现偏离了经典的突变中心的致癌观点，强调了通过比较分析癌前病变来识别额外驱动因素的必要性。
自发性小鼠模型和类器官模型
自发性小鼠模型，包括基因工程小鼠模型（GEMMs）和致癌物诱导模型，允许在原生器官微环境中分析整个致癌过程。这些模型使我们能够监测癌症起始细胞的体内转化，直到晚期癌症的发展，涉及与基质细胞、免疫细胞、血管和宏观环境暴露的适当相互作用。
人工智能模型预测癌症进展
随着临床样本数据的不断增加，训练人工智能（AI）模型来预测早期癌症成为可能，即使在没有癌前病变的情况下也是如此。AI模型使用深度学习或机器学习算法或大型语言模型，现在促进了早期癌症研究，特别是在早期癌症检测和诊断方面，通过整合包括放射学、成像、组织学、多组学数据和电子健康记录在内的广泛的多模态数据，识别这些不同数据类型内部和跨数据类型的预测特征。
结论
文章最后指出，尽管我们在理解晚期癌症方面拥有广泛的知识，但我们对早期癌症的理解仍然存在不足。我们现在意识到，驱动突变通常是必要的，但不足以推动早期癌症进展。在肿瘤发生过程中，遗传、表观遗传、宏观环境和微观环境变化的复杂相互作用才刚刚开始被阐明，这可能与晚期癌症截然不同。了解这些因素的作用以及它们在肿瘤发生过程中的动态变化至关重要。最终，这些新进展可能为早期癌症研究铺平道路，从对抗晚期癌症转变为预防其发生，从而保护生命并减轻个人和卫生保健系统的疾病负担。
总结：该综述综合介绍了早期癌症研究中的新兴策略，包括利用临床样本、自发性小鼠模型、类器官和干细胞模型来深入理解癌症的启动和发展，以及运用直接成像、谱系追踪、单细胞和空间多组学技术，还有人工智能模型来增强我们对癌症早期事件的认识。此外，文章还探讨了如何将这些新见解转化为早期癌症检测和预防的机制基础策略，为从对抗晚期癌症转变为预防癌症的发生提供了科学依据和潜在路径。
