肿瘤研究必知靶点，PD-1！厘清两个概念！
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2024-11-23 00:07
上海
PD-1（Programmed death-1, 也即CD279)，是由268个氨基酸组成的 I 型跨膜蛋白，属于CD28超家族成员。1992年，日本京都大学Tasuku Honjo教授在小鼠中分离、鉴定和命名；2000年和2001年，Honjo和Freeman先后发现PD-1与PD-L1（CD274；B7-H1）和PD-L2（CD273；B7-DC）相互作用，阐述PD-1通路对 T 细胞的调控机制。2000年，陈列平教授发现PD-1的配体PD-L1，并提出大多数肿瘤细胞可以通过表达PD-L1实现免疫逃逸（免疫系统正常化的雏形），为PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的研发提供了理论依据。2014年，全球首个PD-1药物Opdivo在日本上市，随后PD-1抑制剂雨后春笋。除了肿瘤细胞外，PD-1还在活化的 T 细胞和 B 细胞、NK细胞、单核细胞、DC上表达。PD-1通过与PD-L1结合而被调控，且与PD-L2具有更高的亲和力。两者表达都是干扰素/细胞因子诱导的，但具有特定的表达模式：PD-L1在造血细胞和非造血细胞中广泛表达，而PD-L2主要在APC上表达。虽然PD-L1和PD-L2都与PD-1结合，但它们都有其他的互作蛋白。PD-L1可以结合B7-1（CD80），而PD-L2可以结合RGMb。典型的PD-L1/PD-1途径是抗原呈递细胞（APC）或非造血细胞上的PD-L1与活化 T 细胞上表达的PD-1之间的反式相互作用，并导致 T 细胞通路抑制。如果PD-1和PD-L1表达在同一细胞表面，那么，PD-1和PD-L1之间也可以发生顺式相互作用。顺式相互作用与反式相互作用竞争，导致抑制PD-1信号的PD-L1更少。反式相互作用是指相互作用的配体和受体表达在两种细胞上，比如肿瘤细胞表达的PD-L1与 T 细胞上的PD-1相互作用。这种反式相互作用可以下调PD-1介导的 T 细胞抑制信号。顺势相互作用指在同一个细胞上，高表达的PD-L1和CD80导致两者的顺式作用，可以减弱PD-1对 T 细胞功能的抑制作用。研究显示，PD-L1与B7-1结合，亲和力为1.4μM，为B7-1与CD28（4μM）结合的3倍；但弱于PD-L1与PD-1（0.77μM）或B7-1与CTLA-4（0.2μM）的亲和力。竞争结合研究和突变分析表明，PD-1和B7-1竞争PD-L1上的重叠结合域。因此，B7-1与PD-L1的结合阻止了PD-L1与PD-1的相互作用，从而削弱PD-1抑制信号。目前，大多数PD-L1单抗同时阻断PD-L1/PD-1和PD-L1/B7-1相互作用。![]()
2020年，日本癌症中心Hiroyoshi Nishikawa教授团队在Nature Immunology发表题为The PD-1 expression balance between effector and regulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies的研究论文，通过流式分析肿瘤浸润 T 细胞（TILs），发现肿瘤微环境中PD-1在CD8 T 细胞和Treg细胞中的表达比例，与免疫检查点治疗的效果密切相关，可作为免疫疗效的重要标志物。针对非小细胞肺癌NSCLC和胃癌GC患者肿瘤微环境 T 细胞的流式检测结果及其预后统计发现，PD-1+CD8+ T 细胞比例越高，患者生存期越长。PD-1抗体治疗有响应的患者中，PD-1+CD8+ T 细胞比例高，生存期长，揭示了检测PD-1+CD8+ T 细胞的临床意义。参考文献：
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Insights
from a 30-year journey: function, regulation and therapeutic modulation of PD1.
Nat Rev Immunol.2023 Apr 25.
https://www.globecancer.com/azzx/show.php?itemid=12531
