今年《Cell》上Ruslan Medzhitov和Akiko Iwasaki合作发表了一篇《免疫学新视角探索》，光听名字就知道亮点满满，上干货！
一、核心观点
1.现代免疫学基础框架存在局限，需重新审视假设以解释新现象。
2.免疫应答激活依赖多种信号，其完整信息包影响免疫反应类型和效果。
3.免疫记忆涉及抗原特异性、感染相关信息存储，机制多样且与保护免疫相关。
4.保护性免疫需平衡病原体控制和免疫病理损伤，疫苗开发应基于此理解。
5.免疫系统有非经典功能，如组织稳态维持，涉及多种细胞类型。
6.提出免疫内感受概念，涉及自反应T细胞（Tx细胞）和B细胞（Bx细胞）的稳态功能及与疾病的关系。
二、免疫学基本概念及现存问题
免疫学基础包括克隆选择理论、抗原受体多样性、免疫记忆和先天对适应性免疫的控制等，但仍有许多现象无法解释，如疫苗设计、自身免疫反应特异性、免疫应答的利弊平衡等。
三、免疫应答激活的要求
1.免疫应答类型与信号差异：抗原特异性免疫应答与先天免疫应答要求不同，如T辅助细胞（Th）不同亚型的应答诱导信号存在明显差异。初次应答和记忆应答要求也有区别，如不同疫苗诱导的免疫应答可能不同，但具体机制不明。
2. 信息完整性与免疫决策：免疫应答启动需要完整信息包，不同信息渠道提供的信息类型不同且可靠性有别，如TNF应答可由多种感染诱导，但特定类型感染信息对于诱导IFN - I或IL - 17应答是必要的。信息缺失可在一定程度上被补偿，如T细胞非依赖性II型B细胞应答中，抗原表位排列信息可弥补先天免疫系统模式识别的不足。
3. 淋巴细胞与信息处理：随机受体多样性高的淋巴细胞需更多信息确定抗原来源，而多样性低的淋巴细胞（如NKT细胞）所需信息较少。淋巴细胞存在基于群体感应的信息处理机制，如CD4 T细胞中IL - 2作为自诱导剂，Treg细胞可控制应答激活阈值，但此机制可能导致“群体思维”风险，正常情况下由Treg细胞预防，极端情况通过T细胞阴性选择避免。
四、免疫记忆
传统上认为免疫记忆基于抗原特异性，通过克隆选择和扩增产生记忆细胞存储抗原信息。免疫记忆通过与抗原相关信号的关联来存储信息，但在个体水平上的机制尚不清楚。免疫记忆存在多种免疫记忆机制，这些机制在不同时间尺度上发挥作用，可能与记忆淋巴细胞存储的信息互补，且神经系统可能也参与其中，但具体信息传递机制有待研究。
五、宿主 - 病原体相互作用及保护性免疫
1. 病原体：病原体旨在宿主内定植、复制和传播，如季节性呼吸道病毒（流感病毒、冠状病毒）常引起急性感染，在宿主体内停留时间短；而乙肝、丙肝病毒等引起慢性感染，适应宿主但复制和传播慢。病原体感染宿主涉及进入、复制、传播等环节，不同环节可在不同部位，病原体可能需在宿主体内扩散，不同策略导致感染对宿主健康影响各异。
2. 宿主防御策略与保护性免疫：宿主防御策略包括抵抗（通过免疫防御消除病原体）和耐受（适应感染而不直接针对病原体），需平衡抵抗成本，避免免疫病理损伤。保护性免疫指免疫防御的最终效果，包括病原体控制和免疫病理损伤平衡，其参数取决于针对病原体感染周期不同阶段的防御模块选择。
六、疫苗与保护性免疫
许多成功疫苗基于经验开发，如天花疫苗和MMR疫苗，但对其保护性免疫机制了解不足。对于快速突变的呼吸道病原体（如新冠病毒），疫苗开发面临挑战，如难以确定保护性免疫机制、免疫应答延迟等问题。开发有效的黏膜疫苗可能是关键，如通过mRNA疫苗初免后鼻内接种重组蛋白或使用腺病毒载体疫苗等策略，可诱导产生长效IgG或分泌型IgA，防止病毒传播。
七、免疫系统的非经典功能
1. 巨噬细胞核心功能包括感知组织微环境、吞噬和降解、细胞间通讯和分泌酶等，促进组织修复、重塑和发育。巨噬细胞的兄弟姐妹（树突状细胞）和表亲（粒细胞）在功能上各有侧重，如树突状细胞和肥大细胞专注于感知和通讯，中性粒细胞擅长吞噬、溶酶体和细胞外降解。
2. 淋巴细胞功能类似于内分泌和自主神经系统对组织稳态的调节，在组织监视和功能状态调控中发挥作用。如细胞毒性淋巴细胞可诱导不需要的细胞凋亡，先天性淋巴细胞（ILC）和先天样淋巴细胞（ILL）在组织重塑、代谢控制和产热等方面具有感染无关的功能。常规T细胞在调节神经元发育和功能和血管功能等方面也有作用，但具体机制和相关T细胞的特异性大多未知。
八、免疫内感受概念
1. Tx细胞和Bx细胞的假设：提出存在一类自反应T细胞（Tx细胞），通过避免阴性选择来执行稳态和内感受功能。Bx细胞是B细胞的对应物，可能为B - 1细胞等，具有自我反应性，参与清除凋亡细胞等稳态功能。
2. 与疾病的关系及意义：Tx细胞功能失调可能导致免疫介导疾病，如自身免疫病，这 视为正常发育和稳态功能的过度表现，自反应T细胞可能分别促进破骨细胞分化和脱髓鞘，正常情况下Tx细胞功能受Treg细胞约束，功能失调时导致病理结果。
九、结论与展望
传统还原论方法在理解免疫系统的某些复杂特性时存在局限性，需采用新方法，如纵向活细胞成像技术结合机器学习分析来研究细胞群体行为。免疫学与人工智能、代谢、神经系统和微生物组等领域的交叉有望为理解免疫系统提供新视角。
