经典综述｜带你认识DNA甲基化

学术 2024-11-19 00:06 四川

DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，在哺乳动物胚胎发育中至关重要，同时与多种疾病相关，异常的甲基化模式可能导致基因沉默或过表达，进而引发疾病，如癌症等。DNA甲基化领域存在许多新的现象和机制，但仍有许多问题有待进一步研究和解答，例如DNA甲基化在发育和疾病中的具体调控机制等。

Zachary D. Smith、Sara Hetzel和Alexander Meissner在Nature Reviews Genetics发表了《哺乳动物发育与疾病中的DNA甲基化》，对哺乳动物发育和疾病中的DNA甲基化进行全面综述，为深入理解DNA甲基化在生命过程中的作用提供了全面视角。

1. DNA甲基化

DNA甲基化是在DNA的胞嘧啶碱基上共价连接甲基，在哺乳动物中对细胞生存至关重要，是表观遗传传递的机制标准，可精确测量，已广泛用于评估疾病相关生物标志物。

2. 体细胞甲基化的基因组特征

1）哺乳动物基因组具有异质性，基因密集区域与基因稀疏区域在复制时间、核纤层关联、甲基化水平等方面存在差异。

2）约一半人类基因组管家基因启动子富含转录起始机制，常保持低甲基化。发育基因启动子位于DNA甲基化谷（DMVs），受Polycomb抑制复合物2调控，DMVs与发育基因相关，其甲基化状态受TET酶和DNMT3A等多种因素影响，且对表观遗传扰动敏感。

3）体细胞中DNA甲基化变化与转录因子结合相关，增强子区域甲基化水平受DNMT3和TET酶相互作用调控，二者在不同细胞状态下的作用不同。

3. DNMT活性和招募的调控

1）DNMT家族成员在氨基末端结构域存在差异，使其能与组蛋白密码的其他特征进行酶特异性相互作用，如DNMT3A1的ADD域和PWWP域分别与H3K4甲基化和H3K36甲基化相关，这些相互作用影响基因调控，但具体机制仍有待深入研究。

2）成熟神经元中DNMT3A活性增加。在产后大脑发育中，非 CpG 二核苷酸甲基化水平在成熟神经元中升高，与神经可塑性增强等相关，由 DNMT3A 介导，受 MeCP2 整合调控，其具体生理作用尚不完全清楚。

3）反转录转座子控制策略。通过与TRIM28等相互作用招募相关酶形成异染色质，抑制反转录转座子，DNA甲基化在其中起维持抑制作用，但KRAB - ZFPs表达谱有限。在雄性生殖系中，piRNA - Miwi2复合物招募DNMTs进行反转录转座子的从头甲基化，在其他细胞中也有类似但不同的监控机制。在小鼠中，DNMT1对某些反转录转座子有从头甲基化作用，涉及多种表观遗传抑制和维持的核心组件，但在人类中的情况尚不清楚。

4）DNMT3B在维持着丝粒周围区域的高甲基化水平中起重要作用，其突变与特定疾病相关，其与着丝粒蛋白的相互作用有助于维持这些关键基因组元素的动态抑制。

4. 发育动态

1）生殖系和早期胚胎甲基化景观。哺乳动物原始生殖细胞（PGC）经历大规模的表观基因组重塑，包括DNA甲基化的全局去除，随后在配子发生过程中重新甲基化，不同性别生殖细胞的甲基化模式有差异。受精后父本基因组快速全局去甲基化，同时发生TET介导的氧化等过程。胚胎植入时，胚胎基因组重新甲基化，主要由DNMT3B驱动，同时Polycomb抑制复合物2的分布发生变化，DNA甲基化也扩展到X染色体上的某些基因启动子区域。

2）全球中间型的胚外甲基化景观。胚外组织在基因组重新甲基化之前分化，形成独特的DNA甲基化景观，与胚胎组织的甲基化循环不同，可能反映了体细胞特征的过早诱导，且在不同物种中可能存在差异。

5. 非生理状态下的甲基化景观

衰老细胞和老化细胞中DNA甲基化发生变化，与多种因素相关，包括细胞形态改变、增殖停滞、端粒缩短、氧化应激等，但具体分子机制仍有待深入研究，且与经典衰老特征的因果关系不明确。

肿瘤细胞中DNA甲基化存在特征性改变，不同肿瘤类型具有一定特异性，可能影响细胞状态和增强子特征，但这种改变的触发机制和维持方式尚不清楚。

DNA甲基化曾是早期治疗靶点，但目前在癌症治疗中的应用因多种因素受限，其在癌症诊断中的应用有较大进展，液体活检中基于DNA甲基化的检测有望成为非侵入性的癌症筛查和诊断方法。

6.研究总结与展望

DNA甲基化在哺乳动物发育和疾病中具有重要作用，其与多种基因组区域和调控过程相关，在发育过程中动态变化，在疾病中发生异常改变。未来，随着技术的进步，将进一步深入理解其调控机制，为相关疾病的研究和治疗提供更多依据！

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2MTExNTkwNA==&mid=2247558531&idx=1&sn=c794e6a3db1ce6675310d6a76a1d415a

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