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编者按：近年来，肺癌的诊疗取得了重大进步，以靶向治疗和免疫检查点抑制剂为代表的新型治疗方法和诊疗策略日新月异。给患者带来获益的同时，也对临床医生提出了更高的要求。
虽然临床研究和循证指南为决策提供了坚实的基础，但真实世界的临床实践往往呈现出更为复杂甚至相悖的情况。临床特殊病例分享和讨论弥合了理论知识和实际应用之间的差距。基于此，AME出版社挑选了近年来发表的肺癌诊疗领域有挑战的临床病例汇编成书——Case Reports in Lung Cancer（中文译名《肺癌病例报告》）。这些病例既包括肺癌脑膜转移的药物治疗、罕见突变如EGFR-RAD51的药物治疗以及罕见合并症如肿瘤相关脑降解的处理；也包括基于ctDNA监测的新型药物治疗策略，以及药物治疗带来的罕见并发症，如靶向治疗后肺栓塞的处理等。这些病例或在临床中罕见，很难设计针对性临床研究，或是新型治疗的最早期临床经验报道。为了更好地与国内医生进行分享，我们特邀请国内优秀医学工作者将此书翻译为中文，并在微信平台进行连载，今天分享的是ctDNA监测在KIF5B-RET融合阳性晚期非小细胞肺癌患者治疗中的应用：1例病例报告”。ctDNA监测在KIF5B-RET融合阳性晚期非小细胞肺癌患者治疗中的应用：1例病例报告
Vincent Yeung1, Chul Kim1, Lesli A. Kiedrowski2, Stephen V. Liu1, Joshua E. Reuss11Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, Washington, DC, USA; 2Guard ant Health, Redwood City, CA, USA
摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）的分子特征已经使得携带驱动基因突变的晚期患者的治疗效果得到显著改善，包括RET原癌基因变异的患者。用于检测循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检是一种用于识别晚期NSCLC在诊断和疾病进展中的基因组改变的临床验证工具。ctDNA评估是否可以整合到患者护理的其他方面是当前的一个热门研究领域。在这里，我们介绍了一位65岁KIF5B-RET融合阳性晚期NSCLC女性患者病例，她在接受口服RET抑制剂RXDX-105治疗的Ib期试验期间接受了ctDNA监测。患者最初出现右侧腰部不适，CT扫描显示右肺下叶（RLL）一个较大的肺肿块和右侧胸腔积液。CT定位下穿刺活检证实为甲状腺转录因子1（TTF-1）阳性的肺腺癌。随后通过电视辅助胸腔镜手术评估可切除性，术中发现已经出现胸膜播散，并经胸膜活检确认为晚期不可切除疾病。肿瘤组织和外周血的二代测序（NGS）证实了KIF5B-RET融合的存在，这促使RXDX-105治疗临床试验的启动。经过1年的治疗，ctDNA变得可检测促使进行早期扫描发现了疾病的进展。患者随后参加了RET抑制剂普拉塞替尼的II期临床试验，至今（2年+）仍然没有检测到KIF5B-RET ctDNA，并且在影像学上持续存在轻微反应[实体瘤疾病/反应评价标准（RECIST）v1.1]。该病例说明了治疗中ctDNA监测作为一种非侵入性方法，在评估晚期NSCLC患者的治疗反应和早期复发方面可能发挥潜在作用，但是仍然需要进行前瞻性调查，以明确ctDNA检测与晚期NSCLC患者治疗中监测的最佳整合。关键词：循环肿瘤DNA（ctDNA）；液体活检；RET；普拉塞替尼；非小细胞肺癌（NSCLC）；病例报告在过去的十年中，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式已经发展到针对致癌驱动突变亚型的靶向治疗，这类亚型的名单还在不断扩大。大约1%~2%的NSCLC患者存在RET原癌基因的融合，基于II 期临床试验数据，选择性RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）和塞尔帕卡替尼（selpercatinib）目前已加速获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗这类患者[1,2]。检测可操作的驱动突变的肿瘤基因分型是目前晚期NSCLC的标准治疗方法。尽管组织分子分析一直是金标准，但检测外周血中循环肿瘤DNA（ctDNA）的非侵入性液体活检的作用越来越大。高达20%的NSCLC患者可能在诊断时无法提供适合分子检测的肿瘤样本[3]。此外，与组织活检相比，液体活检具有多种潜在优势，包括微创采样、快速检测和快速得到结果报告、降低患者风险以及识别组织检测中未发现的其他治疗靶点[4-6]。对于携带罕见基因组改变的患者来说，这些优势被放大了，对他们来说，参加临床试验至关重要。然而，尽管ctDNA评估越来越多地被整合到诊断和获得性靶向治疗耐药，但其在治疗监测中的作用仍有待确定。本文描述了一例携带KIF5B-RET融合基因阳性晚期NSCLC患者，该患者在治疗过程中使用了ctDNA监测，从而在CT成像中实现了在疾病的早期、无症状时检测到疾病的进展。随后，该患者入组了pralsetinib的临床试验，治疗改变后持续响应，2年以上未检测到ctDNA。我们根据CARE报告清单（https://tlcr.amegroups.com/article/view/10.21037/tlcr-21-571/rc查看）提交以下病例。一名65岁女性，无明显既往病史，于2016年10月因右侧腰部不适到急诊科就诊，CT扫描发现右侧胸腔积液和右肺下叶（RLL）5.5 cm肿块（图1）。正电子发射断层扫描（PET）显示一个6.0 cm×7.7 cm的氟脱氧葡萄糖（FDG）高代谢的RLL肿块和一个1 cm的FDG高代谢的右侧气管旁淋巴结。CT引导下对RLL肿块进行活检证实为甲状腺转录因子1（TTF-1）阳性腺癌，并且肿瘤组织的二代测序（NGS）显示存在KIF5B-RET融合。外周血ctDNA检测（Guardant360，Foundation ACT）也发现了KIF5B-RET融合[变异等位基因分数（VAF）为7.1%]。脑部MRI未发现颅内病变。为了评估肿瘤的可切除性，进行了电视辅助胸腔镜手术，术中发现出现了胸膜播散。随后的胸膜剥脱术和胸膜固定术活检证实为转移性腺癌，NGS（Foundation One）检测显示相同的KIF5B-RET融合。在诊断为转移性疾病时，患者间断出现咳嗽和背痛，但无其他症状。体格检查除了右肺底部呼吸音减弱外，无其他明显异常。图1 治疗期间的影像评估。（A）右肺下叶（RLL）活检确认为RET融合阳性非小细胞肺癌，在接受RXDX-105治疗前的CT；（B）在RXDX-105治疗期间的随访CT，提示疾病稳定；（C）CT提示疾病进展；（D）在pralsetinib治疗期间的随访影像评估显示疾病稳定。红色箭头表示RLL实性-囊性肿块中实性成分的大小变化。CT，计算机断层扫描；RLL，右肺下叶；NSCLC，非小细胞肺癌。2017年1月，患者入组了一项口服RET抑制剂RXDX-105的Ib期研究，每日剂量为275 mg[7]。治疗开始后1个月的CT扫描显示疾病稳定（图1）。随后每2个月按方案进行一次CT扫描。应患者要求，使用Guardant360 ctDNA定期监测ctDNA，最初在治疗前3个月每月监测一次，之后疾病稳定后每3~4个月监测一次（图2、3）。在2017年12月，即治疗开始后约11个月，通过ctDNA评估仍无法检测到RET融合。治疗过程无特殊之处，除了短暂的3级转氨酶升高需要将剂量减少至200 mg外。患者的影像学检查持续显示疾病稳定，定期ctDNA监测未发现可检测的KIF5B-RET融合（图3）。图2 病程时间表。患者病程时间表，记录了从活检确诊RET融合阳性非小细胞肺癌到最近一次pralsetinib评估的关键日期。在提交本报告时，患者继续服用400 mg pralsetinib，并通过RECIST v1.1进行持续的影像评估显示病情稳定，并且无法检测到KIF5B-RET ctDNA。蓝色箭头表示治疗正在进行中。ctDNA，循环肿瘤DNA；RECIST，实体瘤疗效评价标准；PD，病情进展；SD，病情稳定；NSCLC，非小细胞肺癌。图3 ctDNA监测。从诊断到2021年2月12日的最新ctDNA评估。2017年3月2日至2017年12月4日和2019年1月31日至2021年2月进行的ctDNA评估未检测到KIF5B-RET ctDNA，因此未展示。*，没有KIF5B-RET融合分子的报道，但在0.3%的VAF下检测到失活的相互RET-KIF5B构象强烈表明活化融合的重新出现，并促使早期再激活成像。ND，不可检测；ctDNA，循环肿瘤DNA；VAF，变异等位基因频率。2018年8月，在服用RXDX-105治疗约1.5年后，ctDNA评估发现可检测的RET-KIF5B融合（0.3% VAF）；未报告KIF5B-RET融合分子，但失活互换构象的存在强烈提示激活融合重现（图2、3）。她没有任何症状，但这一发现促使她提前1个月进行再分期影像学检查，发现RLL中的肿瘤从1个月前的3.1 cm×1.7 cm增长到3.4 cm×2.1 cm，与疾病进展一致（图1）。随后停用RXDX-105，并于2018年9月将患者纳入每日400 mg的pralsetinib I/II期研究（图2）。在服用pralsetinib治疗1个月后，ctDNA分析不再检测到RET融合，治疗约2个月后重复CT检查显示轻微反应[根据实体瘤疾病/反应评价标准（RECIST）v1.1]（图1）。她治疗耐受度良好，出现短暂的一级下肢肿胀和AST升高，无需调整药物剂量。在本报告时，患者继续使用pralsetinib治疗超过2年，血浆中检测不到KIF5B-RET ctDNA，影像学显示持续轻微反应（根据实体瘤疾病/反应评价标准RECIST v1.1）（图1-3）。本研究中执行的所有程序均符合机构和/或国家研究委员会的伦理标准，并符合《赫尔辛基宣言》（2013年修订）。本病例报告和随附图片的发表已获得患者的书面知情同意。本杂志编辑部可获得书面同意书的副本以供审查。尽管ctDNA分析在晚期NSCLC中已被广泛应用于敏感突变和进展时耐药突变的识别，但在治疗监测方面的实际应用尚未确定。在此，我们介绍一个病例，一例无症状的RET融合阳性晚期NSCLC患者接受了定期的治疗中ctDNA监测，早期识别出疾病进展，从而加快了治疗决策的制定。越来越多的文献支持ctDNA监测用于晚期NSCLC疾病进展的早期检测。在III期FLAURA研究的亚组分析中，将晚期未经治疗的EGFR阳性NSCLC患者随机分配至奥希替尼或早期酪氨酸激酶抑制剂治疗，其中有122例患者接受了纵向ctDNA监测。在这些患者中，66%的影像学评估疾病进展的患者ctDNA进展先于或与影像学进展同时发生于，中位提前时间为2.7个月[8]。同样，在一项对100例未经治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者进行连续ctDNA监测的前瞻性研究中，治疗期间ctDNA增加与疾病进展相关[9]。接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的晚期NSCLC患者的治疗期ctDNA动态也与临床结果相关。在一项24例接受ICB治疗的晚期NSCLC患者的研究中，ctDNA升高平均比影像学评估疾病进展早8.7周[10]。ctDNA水平和肿瘤大小在影像学上的同步变化之间也存在显著相关性[11]。此外，全身治疗开始后ctDNA的早期减少已被证明是包括晚期结直肠、膀胱和胰腺癌在内的几种其他肿瘤临床获益的预测指标[12-14]。对于该患者，ctDNA监测在无症状的情况下实现了疾病进展的早期检测，这使患者能够迅速改变治疗方案并加入后续的临床试验，并持续至今。本报告的一个潜在局限性是，很难确定这种方法的真正临床益处，因为这种无症状患者治疗期液体活检的疾病监测策略可能反映前置时间偏差。此外，根据ctDNA复发情况做出适当的临床决策是需要进一步研究的领域。可能影响后续患者管理的几个因素包括临床状况、驱动突变的存在、可操作的耐药机制的存在、当前的治疗（靶向治疗、免疫治疗与化疗），以及其他治疗选择（批准的治疗与临床试验）。也就是说，对于临床无症状但具有罕见基因组改变（如本报告中描述的患者）的患者，使用ctDNA监测来评估疗效和早期发现复发可能具有特别的实用性，因为对于这些患者来说，参加临床试验（通常是一个复杂且耗时的过程）至关重要。评估ctDNA在NSCLC、结直肠癌和胰腺癌（NCT03334708、NCT03737539、NCT03664843、NCT03634826）疾病监测中的效用的随机研究正在进行中，尽管广泛实施的障碍仍然存在，如最佳评估间隔和成本。综上所述，我们报告了一例RET融合阳性晚期NSCLC患者的病例，其中ctDNA监测促进了早期影像学检查，从而加快了治疗决策的制定。本报告进一步证明了治疗期间连续液体活检作为一种有用的、非侵入性的方法来评估治疗效果和检测复发的潜在益处，但需要进行前瞻性研究，以确定在晚期NSCLC患者治疗中ctDNA监测的最佳整合，并阐明由该检测指导后续临床决策的制定。1. Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. Registrational dataset from the phase I/II ARROW trial of pralsetinib (BLU-667) in patients (pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2020;38:9515.2. Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2020;383:813-24.3. Lim C, Tsao MS, Le LW, et al. Biomarker testing and time to treatment decision in patients with advanced nonsmallcell lung cancer. Ann Oncol 2015;26:1415-21.4. Sánchez NS, Kahle MP, Bailey AM, et al. Identification of actionable genomic alterations using circulating cell-free DNA. JCO Precis Oncol 2019;3:ePO.5. Leighl NB, Page RD, Raymond VM, et al. Clinical Utility of Comprehensive Cell-free DNA analysis to identify genomic biomarkers in patients with newly diagnosed metastatic non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2019;25:4691-700.6. Mack PC, Banks KC, Espenschied CR, et al. 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阮英定，建德市第一人民医院，研究生学历，胸外科专业，规培医院为大连大学附属中山医院。2019年顺利毕业。毕业后在建德市第一人民医院工作，从事胸外科。近五年在《胸外科电子杂志》上发表论文2篇，在Scientifc Report、BMC Pulmonary Medicine上发表论文各1篇。对肺癌的相关研究，特别对非小细胞肺癌的后续研究特别感兴趣。
张展飞，广东医科大学附属医院，中山大学博士，博士后，广东医科大学附属医院胸外科主治医师，主要从事胸部肿瘤的临床与基础研究，以第一作者发表SCI论文7篇。
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