河南省大气细颗粒物暴露与小于胎龄儿的发病风险关系

      小于胎龄儿（SGA）是指出生体重低于同胎龄儿平均体重的第10百分位数的新生儿［1］。相对于出生体重正常的适于胎龄儿（AGA），SGA的新生儿死亡率和发病率更高，青春期生长发育迟缓、进程改变、内分泌紊乱以及智力低下，成年期发生肥胖、糖尿病、代谢综合征和心血管疾病风险增加［2-7］。国内外大量流行病学研究揭示SGA是由多种复杂因素共同作用的结果，包括孕妇因素（年龄、产次、高血压等）、环境因素和遗传因素等［8-10］。近年来，环境因素越来越受到研究者的关注，大气细颗粒物（PM2.5）污染作为环境污染的一项重要指标，被认为与早产、巨大儿和出生缺陷等出生结局有关，但PM2.5暴露对SGA影响尚不清楚。且不同区域细颗粒物组分类型、气象差异以及研究人群的防护措施、遗传易感性存在差异，缺乏来自中原地区的相关研究结果［11-12］。因此本研究以国家免费孕前优生健康项目2013年河南省孕龄女性作为研究对象，聚焦于妊娠期孕妇大气PM2.5暴露，探究其对SGA的发病风险的影响。旨在从环境因素角度，为推动母婴健康和提升出生人口素质提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象

      研究对象来源于国家免费孕前优生健康检查项目，该项目是国家为提高出生人口素质、降低出生缺陷发生风险，从2010年开展的一项针对育龄且在半年内有生育计划的夫妇进行免费健康检查的全国性项目［13］。本研究共纳入257 425例在2013年参加河南省国家孕前优生健康检查的调查对象。纳入标准：①18～50岁；②单胎妊娠；③活产；④胎儿孕周24～42周；⑤胎儿出生体重为400～5000g；⑥胎儿性别明确。排除标准为：①缺乏PM2.5污染物暴露数据；②大于胎龄儿（LGA）。所有研究对象均知情并签署知情同意书。根据2015年发布的中国新生儿出生体重曲线为标准进行SGA和LGA诊断［14］。SGA：新生儿出生体重低于同胎龄儿平均体重的第10个百分位数的新生儿；LGA：新生儿出生体重高于同胎龄儿平均体重的第90个百分位数的新生儿［1］。

1.2 方法

1.2.1 数据收集     数据来源于国家免费孕前优生健康检查数据库，提取河南省2013年参与免费孕前优生健康检查项目的母婴调查数据。调查数据由经过统一培训的计划生育机构或妇幼保健院工作人员采用结构化问卷或随访获得。问卷内容包括年龄、身高体重、受教育程度、职业、民族、户口性质等一般人口学资料；既往病史和生活行为方式等资料；新生儿出生结局资料。

1.2.2 PM2.5暴露估计     PM2.5污染物暴露数据是来源于达尔豪斯大学大气成分分析小组开发的V4.CH.02产品，该产品是针对中国大陆地区开发的遥感数据集，空间分辨率为1km×1km，可以为本研究中研究对象提供PM2.5暴露评估。V4.CH.02产品是基于气溶胶光学厚度（AOD）数据（来源于中分辨率成像光谱辐射计、多角度成像光谱辐射计和海景宽视场传感器等卫星仪器监测数据），结合GEOSChem化学传输模型所开发并对PM2.5的浓度和组分进行模拟［15］。随后通过地理加权回归模型结合地面监测点数据对PM2.5浓度进行验证和校准。V4.CH.02产品中的PM2.5浓度数据集与地面监测点数据高度一致（R2=0.81）［15］。本研究将研究对象的居住地址进行地理编码（经纬度信息），随后将研究对象的地理编码与PM2.5数据集进行空间链接和匹配。本研究将研究对象PM2.5暴露分为4个时期：孕早期（孕14周以前）、孕中期（孕14~26周）、孕晚期（孕27周至分娩）和全孕期（从末次月经至分娩），计算每个时期研究对象PM2.5暴露平均值和全孕期PM2.5组分（黑炭、有机物、铵盐、硝酸盐和硫酸盐）暴露平均值。

1.3 统计学方法

      本研究数据分析使用R软件（4.2.3版本）进行统计分析。计量资料使用（X±s）表示，组间比较使用方差分析或秩和检验。计数资料使用（%）表示，组间比较使用χ2检验。将PM2.5暴露浓度进行四分位数转换后，以第一分位数暴露浓度为参照，拟合logistic回归模型分析，并基于自然样条函数调整环境温度。使用限制性立方样条探索PM2.5暴露与SGA的剂量反应关系。所有统计学检验采用双侧检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1  一般情况

      本研究共纳入257 425例单胎妊娠研究对象，SGA分娩8156例。共分娩男孩132 223例、女孩125 202例。一般人口学变量和生活行为变量缺失率均<5%，因此将缺失值赋为特殊类别，纳入到分析中。SGA和AGA在孕妇年龄、民族、文化水平、职业、孕前体重、妊娠史以及生活行为等变量差异均具有统计学意义。见表1。

2.2 孕期PM2.5暴露对SGA发生风险的影响

      在多因素回归模型（模型二）中发现，暴露于高PM2.5浓度水平与分娩SGA风险增加有关。以暴露于第一分位PM2.5浓度作为参照，孕早期暴露于第四分位数PM2.5浓度分娩SGA的OR值为1.386（95%CI 1.293~1.486）、孕中期暴露于第四分位数PM2.5浓度分娩SGA的OR值为1.264（95%CI 1.182~1.352）、孕晚期暴露于第四分位数PM2.5浓度分娩SGA的OR值为1.108（95%CI 1.040~1.182）、全孕期暴露于第四分位数PM2.5浓度分娩SGA的OR值为1.406（95%CI 1.319~1.499）。使用自然样条函数额外调整孕期环境温度后（模型三），以暴露于第一分位数PM2.5浓度为参照，孕早期、孕中期、孕晚期和全孕期暴露第四分位数PM2.5浓度分娩SGA的OR值变大。见表2。

2.3 全孕期PM2.5组分对SGA发生风险的效应估计

      在调整潜在混杂因素和孕期环境温度后，各PM2.5组分暴露对SGA的效应估计见表3。

2.4 孕期PM2.5暴露对SGA发生风险的剂量反应关系

      调整相关混杂因素后，采用3个节点的限制性立方样条函数模型分析各时期PM2.5暴露与SGA发生风险的关系。孕早期、孕中期、孕晚期和全孕期PM2.5暴露与SGA发生风险之间存在非线性的剂量反应关系（P非线性检验<0.05）。全孕期PM2.5暴露与SGA的剂量反应关系中呈现“√”型曲线，当PM2.5暴露浓度超过75μg/m3时，其与SGA发生风险的关联强度迅速增长。见图1。

2.5 全孕期PM2.5暴露对不同亚组SGA发生风险的关联

      针对孕妇户口性质、文化水平、孕前BMI和妊娠史进行亚组分析。调整混杂因素和环境温度后，以暴露于第一分位数PM2.5浓度为参照，发现农村户籍、低文化水平、孕前BMI正常和多次妊娠史的孕妇暴露于第四分位数PM2.5浓度分娩SGA的风险更高。孕妇文化水平、孕前BMI和妊娠史均与PM2.5暴露存在交互效应（P交互效应<0.05）见图2。

3 讨论

    本研究通过分析2013年参加河南省国家免费孕前优生健康检查项目的孕妇妊娠期PM2.5暴露水平与分娩SGA风险，发现育龄女性在孕期暴露于高水平PM2.5浓度与分娩SGA风险增加有关，且在调整人口学变量和生活行为变量后仍然保持关联。额外调整环境温度变量后，以暴露第一分位数PM2.5浓度为参照，孕早期、孕中期、孕晚期和全孕期暴露于第四分位数PM2.5浓度孕妇分娩SGA的风险分别增加58.2%、35.4%、30.1%和45.9%。PM2.5各组分分析中发现，黑炭暴露与分娩SGA关联最强。亚组分析发现，以第一分位数PM2.5浓度暴露为参照，农村户籍、低文化水平、孕前BMI正常和多次妊娠史的孕妇暴露于第四分位数PM2.5浓度分娩SGA的风险更高。

      2016年加拿大的一项全国性研究显示，在调整人口学资料、区域和生活行为变量后，全孕期孕妇PM2.5暴露浓度每增加10μg/m3，SGA发生风险增加（OR=1.04，95%CI 1.01~1.07）［16］。美国的一项类似研究也得出相近的结论，孕期暴露PM2.5与SGA发病风险增加有关，关联强度与本研究接近［17］。中山大学的一个团队也揭示了PM2.5暴露和温度与SGA发病风险的联系［18］。不同区域细颗粒物组分类型、气象差异以及研究人群的防护措施、遗传易感性存在差异，因此关联强度存在一定差异。

       针对全孕期PM2.5组分暴露进行分析，发现PM2.5各组分高浓度水平暴露均与SGA发病风险增加有关，其中黑炭的关联强度最强。这与美国的一项研究结果相近，研究显示孕期暴露于黑炭、硝酸盐、铵盐与胎儿生长受限有关［19］。黑炭和有机物通常由燃烧产生，铵盐、硫酸盐、硝酸盐主要由大气污染物通过光化学反应生成的二次污染物，本研究结果提示减少化石燃料的燃烧、使用清洁燃料和提高住宅绿化水平对于预防母婴疾病的重要性。亚组分析中观察到，农村户口、较低文化水平、孕前体重正常和有多次妊娠史的孕妇PM2.5暴露与SGA的关联强度更高。同类研究也得出类似结论，受教育程度低、多次妊娠史的孕妇对PM2.5暴露更加敏感［20］。孕前消瘦或过重的孕妇在孕期可能会更加关注营养的摄入以保证胎儿健康，此外也可能会受到其他混杂因素的影响，例如户外劳动和药物使用。总之，孕前BMI对大气PM2.5暴露的修饰作用还需要进一步的研究。

      SGA的发病机制可能与胎盘功能不全有关、炎症反应、胎儿染色体异常等因素有关，但PM2.5暴露影响SGA发病的机制目前尚不清楚［21］。研究表明，细颗粒物会诱导生成抗血管生成物，导致胎盘脐带变薄、体积变小，影响小鼠模型中的氧气扩散［22］。一项人体研究也提示大气颗粒物暴露加剧氧化应激反应，增加血流阻力，损害滋养层和抑制血管形成，影响胎盘循环，诱发低氧血症，导致子宫胎盘灌注不足，从而导致胎儿生长迟缓［23-25］。

     本研究是基于国家免费孕前优生健康检查项目，该项目具有严格的操作流程和质量控制，数据质量可靠，具有一定的代表性。不同区域大气污染物的类型存在差异，PM2.5污染物组成也存在差异。本研究创新性地针对中原区域PM2.5及其组分污染物对SGA影响进行了分析，并使用非线性模型探索PM2.5暴露与SGA的剂量反应关系，为中原区域PM2.5治理和SGA的预防提供数据支持。本研究也存在一定的局限性。本研究以大气PM2.5浓度作为暴露，不能直接反映人体吸入水平。本研究利用研究对象登记的居住地址进行大气PM2.5暴露数据的匹配，缺乏研究对象在孕期的住址的改变情况，不可避免地对极少数研究对象PM2.5暴露水平错误估计。

        综上所述，孕期PM2.5及其组分暴露会增加分娩SGA的风险。新生儿活产率和健康率是衡量社会发展水平及卫生服务水平的重要指标，SGA不仅增加新生儿死亡率和患病率的风险，影响青春期生长发育和性发育，还会增加成年期患心脑血管疾病、糖尿病和恶性肿瘤等慢性病的风险。因此，居住在高危地区和具有高危风险的孕妇，需孕期做好针对性的防护，通过减少恶劣天气外出，佩戴专业防护口罩和提高免疫力等措施减少PM2.5暴露的健康影响，促进孕妇和子代健康。