谷胱甘肽转移酶M1基因多态性与亚洲人群宫颈癌易感性的meta分析

       宫颈癌是女性临床上常见的恶性肿瘤，严重威胁女性生命健康，发生率和死亡率较高，我国每年新发宫颈癌患者高达13万例，占据全球33%，死亡病例超过3万例，且发病年龄趋于年轻化［1-2］。因此，寻找宫颈癌的诱发因素和危险因素，做到早预防和早诊断，对宫颈癌的防治具有重要意义。研究表明，高危型HPV持续感染会增加宫颈癌发生风险，同时宫颈癌发生还受个体的遗传因素、环境因素、营养状况等影响［3］。单核苷酸多态性引发DNA序列的多态性，造成转录后核苷酸序列的改变，是人类常见的可遗传变异［4］。谷胱甘肽转移酶(GSTs)属于人体重要的II相代谢酶，参与致癌物、杀虫剂、氧化应激产物等毒物的代谢解毒过程，在抗诱变和抗肿瘤过程中起到重要作用，可分为α、μ、π和θ 4个基因家族，谷胱甘肽转移酶M1(GSTM1)是其中一个亚型，属于GSTμ［5］。GSTM1基因位于染色体1p13.3，在人群中存在多态性，包括纯合缺失、纯合携带和杂合携带3个等位基因，后两者仍具有酶活性即为非缺失型，GSTM1纯合缺失不表达蛋白活性，称为纯合缺失型即无效基因［6］。近年来，越来越多研究发现，GSTM1基因多态性与亚洲地区宫颈癌发生关系密切，但可能因研究人群所处地理位置、生活习惯和饮食文化等不同导致研究结果尚存争议，因此，为了全面、准确评估GSTM1基因多态性与亚洲人群宫颈癌易感性的关系。本研究拟采用meta分析的方法，对以往亚洲地区GSTM1基因多态性与宫颈癌之间关系的病例对照研究进行综合分析，以期为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

     计算机检索万方、中国知网、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Web of science等中英文数据库中有关GSTM1基因多态性与亚洲人群宫颈癌易感性病例对照研究，检索文献范围从建库至2024年5月。中文检索关键词：“谷胱甘肽转移酶M1”“基因多态性”“GSTM1”“宫颈癌”；英文检索关键词：“gluathione S-transferase M1”“GSTM1”“gene polymorphism”“cervical cancer”。同时查阅纳入研究的参考文献，防止漏检。

1.2 纳入与排除标准

      纳入标准：公开发表有关GSTM1基因多态性与宫颈癌之间关系的病例-对照研究；研究对象均为亚洲妇女；结局指标为评估GSTM1基因多态性与宫颈癌发病风险；可提供或可计算出病例组和对照组具体GSTM1非缺失型和纯合缺失基因型频数；同一作者重复发表的研究选择数据量大且质量高者。排除标准：综述、meta分析、非中英文文献、纽卡斯尔渥太华（NOS）量表得分低于5分、单纯病例研究或报道、会议论文。

1.3 文献质量评价和资料提取

     两位研究人员分别按照纳入和排除标准进行文献检索，并根据NOS量表，从暴露因素测量、组间可比性以及研究对象的选择3个方面对文献的质量进行评价［7］，NOS得分≥5分为高质量文献，若存在分歧需商讨或咨询第3位研究者解决。设计资料提取内容包括：第一作者、发表时间、国家、地理位置、基因分型方法、基因型具体的分布频数和NOS得分。

1.4 统计学分析

      采用Stata11.0软件统计分析，以OR值和95%CI评价GSTM1基因多态性与亚洲人群宫颈癌之间的关系，GSTM1基因型分为非缺失型和纯合缺失型，计算纯合缺失型/非缺失型，P<0.05表示存在统计学意义。采用Q检验和I2值评估各研究之间的异质性，若I2<50%，表示各研究之间不存在异质性，采用固定效应模型统计分析；反之，采用随机效应模型统计分析［8-9］，进一步根据地理位置、国家、基因分型方法、对照组来源进行亚组分析。采用敏感性分析检测meta分析结果的稳定性，确保meta分析结果准确可靠，最后采用Egger线性回归法和Begg秩相关法分析发表偏倚的情况，P>0.05说明不存在发表偏倚［10］。

2 结果

2.1 文献检索

      初步检索文献119篇，剔除重复文献7篇，根据纳入和排除标准，剔除meta分析15篇、综述8篇、非宫颈癌研究22篇、非亚洲地区人群12篇和非相关基因研究36篇，最终纳入相关研究19篇［11-29］，见图1。纳入研究发表时间2000－2019年，包含病例组2324例和对照组2611例，主要是东亚、东南亚、南亚和中亚地区人群，涵盖韩国、印度、日本、中国、泰国、哈萨克斯坦和巴基斯坦，基因分型方法包括PCR、PCR-CCTP、PCR-RFLP和多重PCR，对照组来源包括医院对照和人群对照，文献质量评价NOS得分均＞5分，均为高质量文献。见表1。

2.2  meta分析结果

      本研究共纳入19项研究，meta分析结果显示GSTM1缺失型/非缺失型OR=1.74，95%CI 1.41~2.14，表明GSTM1纯合缺失型增加亚洲人群宫颈癌发生风险，见表2，图2。根据国家进行亚组分析，GSTM1纯合缺失型增加印度人群(OR=1.89，95%CI 1.39~2.57)、中国人群(OR=2.03，95%CI 1.46~2.82)、哈萨克斯坦人群(OR=8.32，95%CI 2.84~24.36)、巴基斯坦人群(OR=5.52，95%CI 2.34~13.07)宫颈癌易感性。见表2。根据地理位置进行亚组分析，GSTM1纯合缺失型增加东亚人群(OR=1.54，95%CI 1.21~1.97)、南亚人群(OR=2.11，95%CI 1.48~3.02)、中亚人群(OR=8.32，95%CI 2.84~24.36)宫颈癌易感性，见表2。根据基因分型方法进行亚组分析，在PCR组(OR=1.53，95%CI 1.18~1.99)和多重PCR组(OR=2.79，95%CI 1.76~4.42)，亚洲人群GSTM1纯合缺失型与宫颈癌之间存在明显的正相关性，见表2。根据对照组来源进行亚组分析，在人群对照组(OR=1.30，95%CI 1.05~1.61)和医院对照组(OR=1.97，95%CI 1.50~2.58)，亚洲人群GSTM1纯合缺失型明显增加宫颈癌发生风险，见表2。

2.3 异质性分析和敏感性分析

    异质性检验GSTM1纯合缺失型/非缺失型(OR=1.74，95%CI 1.41~2.14，Ph=0.000，I2=65.6%)，I2>50%，表示存在显著异质性，故采用随机效应模型统计分析，并根据国家、地理位置、基因分型的方法和对照组来源不同进行亚组分析，发现异质性主要来源于医院对照组。通过敏感性分析，一一剔除医院对照组文献重新计算GSTM1纯合缺失型/非缺失型合并效应量发现，Diansugurova等［24］、Hasan等［25］和张毅等［29］的文献是异质性主要来源，剔除后(OR=1.49，95%CI 1.32~1.69，Ph= 0.018，I2=47.5%)，异质性降低，且未影响结果的稳定性，结果稳定可靠。

2.4 发表偏倚评估

      采用Egger线性回归法和Begg秩相关法评估GSTM1基因多态性与亚洲人群宫颈癌易感性发表偏倚情况，漏斗图对称且Egger检验结果P=0.166，说明不存在发表偏倚，meta分析结果稳定可靠，见图3。

3 讨论

    宫颈癌是由环境和遗传等多因素共同作用导致的复杂疾病。GSTs可通过与谷胱甘肽结合，催化亲电子化合物对环境毒物、治疗药物、致癌物等完成解毒作用，此过程是机体减低致癌物的毒性，促进致癌物质排出体外的重要步骤，基因多态性的发生可能会影响GSTs的解毒功能发挥，导致肿瘤的发生［30］。目前，关于GSTM1纯合缺失型与亚洲人群宫颈癌之间的关系尚存在争议。2004年Sharma 等［13］研究发现GSTM1纯合缺失型与印度妇女宫颈癌易感性不存在关联，2009年Settheetham-Ishida等［21］研究发现GSTM1纯合缺失型与泰国妇女宫颈癌易感性不存在关联，2019年张毅等［29］研究发现GSTM1纯合缺失型与中国妇女宫颈癌易感性存在显著关联。因此，本研究拟通过meta分析的方法评估GSTM1纯合缺失型与亚洲人群宫颈癌易感性的关系。

       本研究共纳入19项有关GSTM1基因多态性与亚洲人群宫颈癌关系的研究，包含病例组2324例和对照组2611例，主要是东亚、南亚、东南亚和中亚地区人群，涵盖中国、韩国、日本、巴基斯坦、哈萨克斯坦、印度和泰国。meta分析结果表明GSTM1纯合缺失型增加亚洲人群患宫颈癌的风险，证实王向红等［31］报道有关GSTM1纯合缺失型与亚洲人群宫颈癌易感性的关系，与之不同是进一步根据地理位置、国家、基因分型方法和对照组来源不同进行亚组分析，不同国家和地理位置，人群中GSTM1纯合缺失型与宫颈癌易感性的关系会有所不同，其中中国、印度、巴基斯坦和哈萨克斯坦人群GSTM1基因纯合缺失型能显著增加宫颈癌易感性的风险，而韩国、日本和泰国人群中GSTM1基因纯合缺失型与宫颈癌易感性无关联；GSTM1基因纯合缺失型增加东亚、中亚和南亚地区人群宫颈癌易感性风险，与东南亚地区人群患宫颈癌易感性无关联，可能由于不同地区人群的遗传背景、生活方式以及种群之间连锁不平衡模式的不同，导致易感性不同，这也表明宫颈癌发病机制复杂，宫颈癌的发生受到多种致病因素的相互作用，个体基因组学突变是导致不同人群差异和多样性的重要因素；根据基因分型方法不同进行亚组分析，仅在PCR组和多重PCR组，GSTM1纯合缺失型与亚洲人群宫颈癌发生风险存在关联，说明不同基因分型方法对结果也会产生一定的影响。

      本研究综合评估GSTM1基因多态性与亚洲人群宫颈癌之间关系，但仍存在一定的不足。首先本研究纳入样本量较少，研究人群仅局限于中国、日本、韩国、印度、泰国、巴基斯坦和哈萨克斯坦；纳入文献的语种仅限中文和英文；各地区的人群的生活习惯、年龄以及饮食习惯等信息未能获取，对结果可能会产生一定的影响。

      综上，GSTM1基因多态性可能与亚洲人群宫颈癌易感性存在显著关联，还需进一步扩大样本关于基因—环境和基因—基因相互作用研究，以为亚洲地区宫颈癌防治工作提供可靠的数据。