辅助生殖技术治疗期间患者焦虑抑郁患病率的meta分析

     不孕症指夫妻双方同居1年及以上，不采取避孕措施仍未能成功受孕的情况［1］。据报道，约15%育龄女性面临不孕症的困扰［2］。辅助生殖技术（ART）作为有效解决不孕症的方法，近年来受到广泛关注［3］。有文献指出，接受ART治疗的群体常表现出焦虑、抑郁等负面情绪［4］，严重影响心理健康，且不良情绪会影响ART成功率而最终影响妊娠结局［5-6］。以往研究多关注不孕症人群妊娠期焦虑、抑郁水平，且已有研究报道经ART成功受孕女性的焦虑、抑郁患病率［7］，对尚处于治疗期人群心理状况的研究不多。为进一步了解行ART治疗期间焦虑、抑郁现状，对该群体焦虑、抑郁患病率相关研究做系统评价和meta分析，以期关注该群体治疗期心理健康水平，并为制定相关政策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 

     行ART治疗期间焦虑、抑郁患病率的横断面研究，研究对象符合以下要求：①根据世界卫生组织（WHO）《国际疾病分类》确诊为不孕症的患者［8］，接受ART并说明技术类型；②患者≥18岁，无论患者性别、地域和治疗阶段，入组时处于治疗期内且无妊娠结局；③患者无精神疾病史和其他急慢性病史；④患者接受临床访谈或通过焦虑、抑郁量表被诊断为焦虑或抑郁或二者共有；⑤若多篇研究系同一地点或同一研究团队，仅纳入研究时间更长或样本量更大的研究。排除标准：①未报告焦虑、抑郁患病率，或原始文献无法提取有效数据；②综述、会议、报告或理论性研究；③动物实验；④患者接受问卷调查时处于妊娠期或产后。

1.2 检索策略

     计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI和万方数据库，搜集有关行ART治疗患者焦虑、抑郁患病率的横断面研究。英文检索词包括：assisted reproductive technology、in vitro fertilization、assisted conception、depression、、dysthymic disorder、melancholia、Prevalence、Incidence、Epidemiology等；中文检索词包括辅助生殖技术、试管婴儿、人工授精、焦虑、抑郁、抑郁障碍、恶劣心境障碍等，检索时限均为建库至2023年4月4日。

1.3 文献筛选与质量评价

      2位研究员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则讨论决定或咨询第三方协助判断。提取内容包括：作者，发表年份，研究时间，地理位置，抽样方法，样本量，研究对象性别及年龄，辅助生殖技术类型，焦虑、抑郁诊断标准，患病人数及被调查者总人数。横断面研究方法学质量评价采用美国医疗保健研究和质量局（AHRQ）推荐的清单［9］，共11个条目，并依次做出“是”(低度偏倚，得1分)、“否”(高度偏倚，得0分)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定，得0分)的判断。研究得分在0~3分为低质量，4~7分为中等质量，8~11分为高质量［10］。

1.4 统计学分析

      Stata 15.1统计分析。计算焦虑、抑郁患病率，即诊断为焦虑、抑郁的人数/参与调查的总人数×100%。研究结果间异质性采用Q检验，检验水准α＝0.1，并结合I2定量判断异质性大小。当I2≤50%时，表示异质性在可接受范围；当I2＞50%，提示研究结果存在较大异质性，进一步分析异质性来源，并按照性别、地区、辅助生殖技术类型以及诊断量表进行亚组分析。在排除明显异质性影响后，采用随机效应模型作meta分析，检验水准α＝0.05。漏斗图结合Egger’s检验用于发表偏倚评价，检验水准α=0.05。若存在发表偏倚，用剪补法对结果进行修正。通过逐篇剔除文献进行敏感性分析以评价结局指标的稳定性。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

      初检导出文献8662篇，去重2456篇后余6206篇，阅读题目和摘要初筛后余239篇，剔除信息不全和实验设计不符的文章后最终纳入27个横断面研究文献［11-37］。文献筛选流程及结果见图1。 

2.2 纳入研究基本特征及研究质量评价

     根据内容提纲收集纳入研究的基本信息，见表1。按照AHRQ推荐的清单对文献做质量评价，本文纳入的27项研究质量评价得分均在4~7分，文献质量中等，其中5分文章最多（11篇），7分文章次之（7篇）。见表2。

2.3 meta分析

2.3.1 焦虑患病率     纳入的27项研究中有18项调查了患者焦虑现状，因此本文焦虑患病率共纳入18项研究［11-14,16,18-23,25,27-29,31,34-35］，行辅助生殖技术患者焦虑患病率为29%，95%CI（24%~35%），如图2所示。

2.3.2 抑郁患病率    纳入的27项研究中有26项调查了患者抑郁现状，因此本文抑郁患病率共纳入26项研究［11-21,23-37］，辅助生殖技术治疗期间患者抑郁患病率为35%，95%CI（28%~42%），如图3所示。

2.3.3 亚组分析    焦虑和抑郁患病率亚组分析结果见表3和表4。

2.3.4 发表偏倚及敏感性分析   对18篇焦虑和26篇抑郁文献分别绘制漏斗图，结果显示漏斗图均不完全对称。Egger’s检验提示可能存在发表偏倚（焦虑t=4.55，P=0.000；抑郁t=4.79，P=0.000）。采用剪补法评估发表偏倚对结果的影响，使用剪补法补充2篇焦虑 和1篇抑郁的虚拟文献 后，焦虑患病率为23.8%（95%CI 18.2%~31.1%），抑郁患病率为29.4%（95%CI 22.9%~37.7%），结果均未发生逆转，提示合并结果稳健。见图4和图5。敏感性分析如图6、图7所示，具体做法为每剔除1篇后对剩余文献再次做meta分析，焦虑和抑郁效应值均无明显变化，基本稳定在24%~35%（焦虑）和28%~42%（抑郁），提示研究结果较稳定。

3 讨论

    ART是指采取一定的手段和方法对配子和受精卵进行操作后达到受孕目的的技术［38］。中国是目前世界上行ART例数最多的国家［39］。ART助孕群体孕期易产生焦虑、抑郁等不良情绪［40］，且孕早期和孕晚期焦虑、抑郁程度均高于自然妊娠群体［41］。助孕失败同样导致患者焦虑、抑郁情绪，且手术后6个月仍高于基线测量值，提示不良结局影响深远［42］。目前研究多关注受孕成功群体和治疗失败群体，针对治疗期患者心理健康的研究并不多。本研究涉及国内14个省份，焦虑调查纳入9876人，抑郁调查纳入13 207人，通过对不同生殖中心、不同性别和不同地区行辅助生殖技术助孕群体进行焦虑、抑郁患病率的研究，深入分析了行辅助生殖技术群体治疗期的心理状况，以期关注该群体在治疗期的心理健康水平。

     本研究显示我国行ART治疗期间焦虑患病率为29%，抑郁患病率为35%。有文献指出，针对不同国家开展的ART治疗期间心理健康水平研究，各国患病率不同，如意大利为6.9%，瑞典为5.1%，美国仅为3.8%［43-45］，我国焦虑、抑郁患病率显著高于其他国家，可能和我国的传统观念有关，国人对生育后代有一定的执念，不孕不育将导致较大的心理压力。纵观国内的研究，与生育对照组和一般人群相比，不孕症群体焦虑、抑郁水平更高［46］，但本研究患病率明显高于我国台湾地区的研究［47］，分析原因可能是由于本研究样本的地域性更广，研究涉及的时间跨度更大，且近年来不孕症患病率持续升高，对不孕症群体心理健康影响更为严重。

     针对性别做亚组分析，女性的焦虑、抑郁患病率高于男性，与以往研究结论一致［48］。有研究指出不孕症男性焦虑、抑郁患病率分别为20%、26%［49］，接受ART的不孕症女性焦虑、抑郁患病率分别为23%和17%［50］，本研究焦虑、抑郁水平略高于以往研究，分析原因可能与各研究的地理位置、研究对象基线水平有关。研究设计方法、调查时间和样本量等方面的不一致也可能导致焦虑、抑郁水平不同。

      针对辅助生殖技术类型做亚组分析，IVF-ET组焦虑、抑郁患病率分别为26%和32%，与既往研究患病率接近［51］。一项关于IVF治疗的研究表明，接受IVF治疗的夫妻双方男性有10.2%的比例，女性有30.8%的比例存在精神疾病［52］。综上所述，应关注行辅助生殖技术群体治疗期心理状况，及时开展早期心理评估和心理咨询，并将其作为不孕不育群体管理的组成部分，结合评估和咨询结果给出针对性心理干预措施。

      本研究局限性：①本文仅纳入横断面研究，可能存在选择偏倚。②本研究仅涉及已发表的研究，未检索灰色文献，研究存在发表偏倚。③合并结果异质性较高，亚组分析后异质性仍偏高，可能与研究对象其他内部特征不同有关。受纳入研究数量和质量的限制，本研究结论仍需更多高质量文献加以证明。