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世界上首创自身免疫性疾病治疗方法的大胆医生
作者 | 摩西
2024年12月10日，《自然》（Nature）杂志揭晓了年度十大人物榜单（Nature's 10），这一榜单旨在选出对科学界和全世界产生重大影响的人物。这一年中，中国科学家再次用创新与勇气书写了属于自己的篇章。
其中一位人物是上海长征医院风湿免疫科主任医师徐沪济，他带领团队完成了世界首个利用供体CAR-T疗法成功治疗重症自身免疫病的临床试验，为这一领域带来了革命性突破。
徐沪济入选《Nature》十大榜单人物
Nature特写编辑Brendan Maher表示：“这些人物不仅代表了2024年最重要的科学事件，也让我们看到科学创新如何改变现实。徐沪济医生的研究，不仅推动了CAR-T技术的临床发展，还为顽固性免疫病患者提供了全新的治疗希望。”
01.
勇敢的医生
徐沪济和他的临床突破
2024年9月，徐沪济医生团队联合华东师范大学、浙江大学医学院等机构，在国际顶尖期刊《Cell》发表了重磅研究，首次报告了利用供体来源CD19靶向CAR-T细胞疗法治疗重症自身免疫病的临床结果。这是世界上首次使用健康供体T细胞改造的CAR-T疗法成功治疗免疫病患者的案例。
论文题目
研究招募了三名病情复杂且治疗无效的患者：一名患有免疫介导的坏死性肌病（IMNM）患者和两名患有弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者。这些患者长期饱受疾病折磨，传统疗法难以奏效。徐沪济医生团队采用供体来源的CAR-T疗法，通过靶向患者体内的B细胞来干预疾病发展。
02.
从癌症到免疫病
CAR-T疗法的跨界应用
CAR-T疗法因其在血液肿瘤中的革命性成果而闻名，但传统自体CAR-T疗法存在制备周期长、成本昂贵、依赖患者细胞质量等局限。供体CAR-T疗法的出现则打破了这些瓶颈。
在此次研究中，研究团队从一名21岁的健康女性供体中分离外周血单个核细胞（PBMC），通过慢病毒转导构建CD19靶向CAR-T细胞，并利用CRISPR-Cas9技术敲除HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1基因。这些基因敲除极大降低了同种异体排斥和移植物抗宿主病（GVHD）的风险。同时，每批次生产的CAR-T细胞可供超过100名患者使用，大幅提升了生产效率，降低了治疗成本。
CAR-T（TyU19）细胞的生成流程，从供体外周血中分离单核细胞（PBMC），经过基因编辑（敲除HLA-A、HLA-B、CIITA等基因）和CAR-T改造，最终生成一批可供多个患者使用的现货型产品。
供体CAR-T的核心优势：
高效的B细胞清除：治疗两周后，所有患者的外周血B细胞降至未检测水平，并在随后的两个月内维持低水平。
持久的疗效：即使在B细胞逐渐恢复至正常水平后，患者的病情未见复发。
安全性保障：试验中未观察到严重的细胞因子释放综合征（CRS）或其他不良事件。
华东师范大学杜冰教授指出：“供体CAR-T疗法不仅在技术上实现了突破，更重要的是，它首次证明了这种方法可以安全有效地应用于免疫病治疗。”
影像和组织学证据一致验证了肌肉纤维化和炎症的逆转
据统计，全球约有8%人口患有不同类型的自身免疫病。传统疗法往往以免疫抑制剂和激素为主，但这些手段无法逆转器官损伤，且长期使用会导致严重的副作用。供体CAR-T疗法则通过精准干预免疫病发病机制，显著改善了患者的生活质量。
德国免疫学家Georg Schett评价道：“这项研究为CAR-T疗法的应用范围打开了一扇大门，它不再局限于癌症治疗，而是成为免疫病领域的重要工具。”
03.
未来展望：从突破到普及
尽管供体CAR-T疗法的初步试验取得了显著成功，仍需解决诸多问题，包括进一步优化生产工艺、扩大适用病种范围以及验证长期疗效。
目前，徐沪济团队已计划在全球范围内开展多中心临床试验，探索供体CAR-T疗法在其他免疫病（如系统性红斑狼疮、多发性硬化症）中的应用潜力。同时，研究团队也致力于进一步降低成本，使这项疗法能够覆盖更多患者。
References：
