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干细胞技术与免疫细胞疗法的完美结合
作者 | 摩西
近年来，癌症免疫疗法取得了显着进展，尤其是CAR-T细胞疗法的问世，为肿瘤治疗带来了全新的希望。然而，随着治疗效果的不断提高，副作用和安全性问题逐渐成为了这一疗法应用的瓶颈。针对这一挑战，研究者们正寻求更安全、高效的免疫细胞治疗方案，其中，iPSC（诱导多能干细胞）衍生的NK（自然杀伤）细胞，因其优异的免疫特性和潜在的临床应用前景，成为了免疫治疗领域的新焦点。
01.
iPSC衍生的NK细胞
安全与效能的双重优势
与传统的NK细胞来源（如外周血NK细胞或脐带血NK细胞）相比，iPSC衍生的NK细胞具备以下显着优势：
量产能力：iPSC细胞的最大优势之一是可以进行无限增殖。传统的NK细胞来源受限于供体材料，而iPSC衍生的NK细胞能够在实验室中长期扩增，提供稳定、标准化的细胞产品，极大地降低了临床治疗中的细胞供给问题。
基因工程改造的可行性：iPSC衍生的NK细胞更容易进行基因编辑。通过CRISPR等技术，研究人员可以在这些细胞中引入特定的抗原受体（如嵌合抗原受体，CAR），或者对免疫检查点进行修改，从而增强其抗肿瘤的能力。
安全性：iPSC衍生的NK细胞具有自我再生和免疫逃逸的能力，不易引发移植物抗宿主病（GVHD）等副作用，相比于传统的CAR-T细胞疗法，其安全性显着更高。
在肿瘤免疫疗法中，NK细胞的作用主要是通过直接杀伤肿瘤细胞来控制肿瘤生长。iPSC衍生的NK细胞，不仅具备强大的细胞毒性，还能够有效地识别并消除体内的肿瘤细胞，成为了癌症治疗的新宠。
02.
CAR-NK细胞
免疫疗法的新型武器
目前，iPSC衍生的NK细胞在抗肿瘤免疫治疗中的应用，主要集中在CAR-NK细胞的研究上。CAR（Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受体）是通过基因工程手段，将癌细胞表面的特定抗原识别结构与T细胞或NK细胞的效应功能相结合，从而提升免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
研究表明，iPSC衍生的CAR-NK细胞在多种癌症模型中展现了强大的抗肿瘤活性。例如，Dan S. Kaufman团队开发了一种表达NKG2D、2B4、CD3ζ信号传导结构域的CAR，成功增强了NK细胞对卵巢癌细胞的杀伤作用，并在体内显着抑制了肿瘤生长，延长了生存期。与传统的T细胞CAR疗法相比，CAR-NK细胞不仅具有相似的抗肿瘤效果，还能有效减少细胞因子释放综合征等副作用，显示出更优的安全性。
此外，Shin Kaneko团队使用HLA同型的iPSC衍生NK/ILC细胞，构建了靶向GPC3（糖蛋白3）的CAR，成功在卵巢癌模型中发挥了显着的治疗效果。这些研究表明，iPSC衍生的CAR-NK细胞在治疗不同类型的肿瘤方面展现了强大的潜力。
正在进行的 iPSC 衍生 NK 细胞临床试验
03.
免疫检查点抑制
为iPSC-NK细胞注入新动能
除了CAR工程化之外，研究者们还在积极开发其他途径来增强iPSC衍生NK细胞的免疫效能。其中，免疫检查点的抑制被认为是提升NK细胞功能的一个重要策略。
免疫检查点是指在免疫反应中起到负向调节作用的分子，它们通过抑制免疫细胞的活性，防止过度免疫反应，但在肿瘤微环境中，肿瘤细胞常常通过激活这些免疫检查点来逃避免疫系统的攻击。CD155/TIGIT通路就是一种关键的免疫检查点，它通过与NK细胞表面的TIGIT受体结合，抑制NK细胞的活性。
Kyle B. Lupo团队通过构建一种“decoy”受体，打破了CD155和TIGIT之间的负向作用，从而增强了iPSC衍生NK细胞的免疫功能。通过这一策略，研究者成功提升了NK细胞在治疗胶质母细胞瘤等肿瘤中的抗肿瘤效应，为NK细胞免疫治疗提供了新的突破。
04.
临床研究进展
iPSC-NK细胞走向临床应用
随着基础研究的不断深入，iPSC衍生的NK细胞疗法正逐步进入临床应用阶段。目前，多个临床试验已经启动，针对不同类型的肿瘤开展治疗研究。
例如，Fate Therapeutics公司开发的FT576和FT522，采用iPSC衍生的CAR-NK细胞进行肿瘤免疫治疗。其中，FT576具有针对BCMA（B细胞成熟抗原）的CAR，并通过工程化设计增强NK细胞的抗肿瘤活性。早期临床试验结果显示，FT576在治疗复发性多发性骨髓瘤患者中展现了良好的疗效和较低的毒性。FT522则通过双重抗原靶向CD19和CD20，进一步拓宽了其在淋巴瘤等B细胞相关肿瘤中的应用前景。
此外，Century Therapeutics公司也在开展CNTY-101的临床研究。CNTY-101是一种使用iPSC衍生的CAR-NK细胞，具有Allo-Evasion™技术，可避免自体T细胞的攻击，并通过引入IL-15增强NK细胞的持久性。该产品目前正在进行针对CD19阳性B细胞淋巴瘤的临床试验，初步结果显示出良好的疗效。
05.
结语
尽管iPSC衍生的NK细胞疗法在临床前研究和初期临床试验中取得了令人鼓舞的成果，但在推广应用之前，仍然面临许多挑战。
安全性问题：iPSC衍生的细胞，尽管具有较高的增殖潜力，但其潜在的肿瘤发生风险依然是临床应用中的一个关键问题。为了确保iPSC-NK细胞的安全性，研究人员正在不断优化细胞培养过程和基因编辑技术，减少不良事件的发生。
标准化生产：目前，iPSC衍生的NK细胞在临床应用中的生产过程尚未完全标准化。为了确保每个批次产品的均一性和质量，研究者们需要进一步优化iPSC-NK细胞的分化、扩增、激活等环节。
成本问题：虽然iPSC衍生的NK细胞在治疗中的优势明显，但其生产成本较高，尤其是在GMP级别的生产过程中，所需的细胞因子和培养基价格昂贵。因此，如何降低生产成本，成为了iPSC-NK细胞疗法广泛应用的另一大挑战。
治疗实体肿瘤的难度：目前，iPSC-NK细胞在治疗血液系统肿瘤方面已取得一定进展，但在治疗实体肿瘤方面仍然面临一些挑战。如何突破肿瘤微环境对免疫细胞的抑制，提升iPSC-NK细胞在实体肿瘤中的疗效，仍需进一步探索。
尽管如此，iPSC衍生的NK细胞疗法在癌症免疫治疗领域的潜力仍不可小觑。除了在抗肿瘤领域的应用，iPSC技术还展现出在器官再生、基因治疗、疾病模型、神经系统疾病治疗等方面的巨大潜力。科学家通过iPSC技术生成定制化细胞，可用于治疗遗传性疾病、改善免疫功能，并为个性化治疗提供可能。此外，iPSC衍生的神经细胞为神经退行性疾病如阿尔茨海默病的治疗提供了新方向。
尽管iPSC技术仍面临肿瘤风险、生产成本和伦理问题等挑战，但随着技术进步，其在医学领域的应用前景仍然广阔。未来，iPSC技术可能成为解决全球健康问题的重要突破，助力个性化医疗和延缓衰老等领域的发展。
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