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免疫细胞疗法延长生存期最长的肺癌患者
编译 | 摩西
肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。肺癌分为两大类：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。小细胞肺癌占所有肺癌的13%–15%，是一种具有侵袭性的恶性肿瘤，其预后较差，病理特征与支气管上皮的未分化状态和神经内分泌分化相关。
作为一种高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，小细胞肺癌具有高增殖率、短倍增时间和早期广泛转移的特征，这导致其预后非常差。约30%的小细胞肺癌被归类为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），其中位生存期为16–24个月。其余70%则为广泛转移期小细胞肺癌（ES-SCLC），中位生存期仅为8–13个月。然而，大多数患者的生存期通常不足一年。
近年的研究表明，免疫抑制可能是癌症发生和发展的关键因素之一。因此，通过T淋巴细胞输注改善机体免疫能力可能是一种有效的抗肿瘤策略，而细胞因子诱导杀伤（CIK）细胞治疗是一个高度合适的选择。CIK细胞是一种具有类似NK细胞自然细胞毒潜力的T细胞，可通过供体外周血单个核细胞（PBMC）诱导分化获得，其特点是对正常细胞无毒、抗肿瘤谱广（对多药耐药癌细胞同样敏感）、增殖速度快，并且T细胞杀伤不受MHC限制。因此，CIK细胞被广泛应用于细胞过继免疫治疗。目前的研究表明，CIK细胞在多种恶性肿瘤的治疗中具有良好的疗效。
01.
CIK细胞免疫治疗联合化疗
延长生存期
小细胞肺癌的预后非常差。大约70%的小细胞肺癌患者属于广泛转移期小细胞肺癌，其中位生存期仅为8到13个月，5年的总体生存率仅有1%到5%。本文报道了一名2011年确诊为小细胞肺癌的成年男性患者的案例。患者通过支气管镜活检确诊，临床分期为cT2N2M1、IV期（即广泛期小细胞肺癌）。然而，通过化疗、放疗和细胞因子诱导杀伤（CIK）免疫细胞治疗的联合治疗，患者成功生存了13年。
在长期随访中，大连理工大学中心医院与吉林大学第二医院的研究者，获取了患者的全面肿瘤标志物、淋巴细胞亚群以及肺部CT影像数据。患者接受了12个周期的化疗（CE/IP方案）和5940cgy/33f剂量的放疗后，发现其处于免疫抑制状态，因此为其安排了CIK细胞治疗联合化疗。在接受了两年的免疫细胞联合化疗后，患者的原发病灶未发生显著变化，也没有出现其他不良反应。
在患者确诊后的13年里，研究者对其包括CEA、NSE、CD4/CD8比值以及CD3+CD4+淋巴细胞等指标的变化进行了监测，发现这些指标可能是评估患者免疫状态及联合治疗效果的重要参考因素。在此病例中，CIK细胞免疫治疗联合化疗有效控制了肿瘤的进展，患者预后良好。得出初步结论：CIK细胞免疫治疗联合化疗可以延长转移期小细胞肺癌患者的生存时间，其优势体现在增强患者的免疫能力以及提高免疫细胞的杀伤效果上。
2011年至2023年治疗过程
02.
病例报告
患者是一名40多岁的男性，吸烟指数为400，因反复发炎性咳嗽入院。胸部CT显示右肺中叶肺门区占位性病变，表现为实体性生长，怀疑肺癌。PET-CT检查提示右肺门区占位，大小为4.3 cm×3.4 cm×3.8 cm，并发现右肺门及纵隔淋巴结的氟脱氧葡萄糖摄取增加。初步诊断为中心型肺癌，伴肺门和纵隔淋巴结转移及双肺结节。支气管镜活检确诊为右肺小细胞肺癌，免疫组化结果如下：CD56（+），Syn（+），P63（-），P40（-），TTF-1（+），CK（+），Ki-67（+90%）。临床诊断为转移期右肺小细胞肺癌（cT2N2M1，IV期），伴肺门和纵隔淋巴结转移。
初始治疗
患者在治疗初期接受了三周期标准化疗（CE方案，每21天一个周期）：卡铂500 mg（D1）和依托泊苷100 mg（D1–5）。为了追求更好的治疗效果，同时进行了局部放疗，总剂量为5940 cgy/33 f（共两个周期）。随后两年内，患者接受了以下化疗方案：
IP方案：伊立替康200mg（D1，D8），顺铂30mg（D1），共四次；
EP方案：顺铂30 mg（D1–3），依托泊苷100mg（D1–3），共两次；
CE方案：卡铂500mg（D1），依托泊苷100mg（D1–5），共四次。
化疗与放疗的联合应用在早期显示出显著效果。然而，随着疾病进展，患者的原发病灶出现增大迹象，同时由于药物毒性，患者出现恶心、呕吐等症状。淋巴细胞亚群监测显示患者处于免疫抑制状态。因此，我们考虑通过免疫细胞治疗纠正患者的免疫抑制状态，以期增强化疗效果。
CIK细胞治疗
2013至2015年期间，研究小组为患者进行了10个周期的CIK细胞治疗，具体流程如下：
采血后，通过密度梯度离心从患者外周血分离单个核细胞（PBMC）。
在体外添加干扰素γ（1000 U/mL）、抗CD3单克隆抗体（50 ng/mL）及白细胞介素2（1000 U/mL）等细胞因子进行诱导培养。
每5天更换新鲜培养基，培养14–21天。显微镜观察CIK细胞的生长情况。
收获2.5×10⁹至5×10⁹细胞，悬浮于100 mL生理盐水中，每个周期进行三次静脉输注。
联合疗效
在2013年至2014年间，患者同时接受了6周期CIK细胞治疗联合CE化疗方案（卡铂CBP 300 mg D1，依托泊苷100 mg D1–3）。四个月后复查肺部CT，结果显示原发病灶显著缩小。整个治疗周期结束时，肺部病灶未显著进展。
(A) 2013年肺CT，红色箭头指示右肺病灶较进展（化疗后）。(B) 2013年肺CT，CIK细胞治疗联合化疗3个月后，红色箭头指示右肺病灶缩小。(C) 2016年肺CT。CIK细胞治疗联合化疗。红色箭头指示右肺病灶。(D) 2023年肺CT。红色箭头指示右肺病灶稳定。
在治疗过程中，研究小组监测了患者的淋巴细胞亚群和肿瘤标志物变化。结果发现，联合治疗后，患者的CD4/CD8比值和CD3+CD4+淋巴细胞显著改善，且在后续随访中保持稳定状态。根据患者的身体状况，随后每6个月进行一次伊立替康100 mg（D1）姑息化疗。
治疗结果
经过联合治疗，患者的肺部原发病灶保持稳定，未出现显著转移或胸腔积液。在一般检查中，未发现远处转移迹象。患者白细胞和血红蛋白指数均处于正常范围内，几乎未发生不良事件。
通过对肿瘤标志物、淋巴细胞亚群及肺部病灶的长期监测，发现联合治疗有效控制了肿瘤进展。最新的肺部CT结果显示，患者的肺部肿瘤仍处于稳定状态。
03.
讨论
本例患者在40多岁时被诊断为广泛转移期小细胞肺癌（ES-SCLC）。到2024年，他已在这种高度侵袭性的疾病中生存了13年。最新的肺内影像学数据和肿瘤评估指标显示，患者病情稳定，原发病灶和转移未进展，且无不良事件。据我们所知，这可能是接受CIK免疫细胞治疗联合化疗的广泛转移期小细胞肺癌患者中最长的生存时间。
对于不可手术的小细胞肺癌，化疗是首选的一线治疗方案。然而，无论确诊时的分期如何，由于预后较差，广泛期小细胞肺癌患者的预期寿命和治疗效果在过去30年里几乎没有显著改善。目前，EP方案（依托泊苷联合顺铂）是小细胞肺癌患者最常用的初始化疗方案，IP方案（伊立替康联合顺铂）也是广泛期小细胞肺癌的选择之一。尽管化疗在疾病早期有效，但大多数小细胞肺癌患者最终会复发，生存期较短。对于I期或II期患者，可以考虑手术治疗，通常与化疗和放疗联合进行。在完全切除且伴有限或无淋巴结受累的情况下，推荐顺铂联合依托泊苷方案。
CIK细胞治疗的作用机制
CIK细胞通过释放颗粒酶和穿孔素引起肿瘤细胞裂解，并可分泌多种细胞因子（如IFN-γ、TNF-α和IL-2），这些细胞因子不仅直接抑制肿瘤细胞，还通过调节免疫系统反应间接杀伤肿瘤。此外，CIK细胞对肿瘤、肿瘤相关淋巴结和脾组织的靶向迁移进一步增强了其细胞毒性潜力。
为了增强CIK细胞的细胞毒性，除了与化疗联合外，CIK细胞还常与其他细胞因子（如IL-6、IL-7、IL-15）、树突状细胞、免疫检查点抑制剂、特定抗体及CAR-T细胞治疗联合应用。
免疫治疗的进展
目前，免疫治疗作为小细胞肺癌的三线单药治疗策略，许多研究正在探索将免疫治疗与化疗联合作为小细胞肺癌一线治疗的可能性。最近一些临床试验的结果显示，免疫检查点抑制剂与化疗的联合治疗在广泛期小细胞肺癌中效果显著，为其治疗提供了更多可靠证据。与单纯化疗相比，联合治疗显著改善了广泛期小细胞肺癌患者的总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
然而，与其他实体瘤（如非小细胞肺癌）相比，小细胞肺癌中的免疫治疗效果较差。这是因为这种高度恶性肿瘤存在多种免疫逃逸机制，只有一小部分患者能从治疗中获得持续益处。
CIK细胞治疗的联合作用
CIK免疫治疗与传统治疗相结合，在控制疾病进展中发挥了重要作用。临床研究表明，CIK免疫细胞治疗可以作为小细胞肺癌的维持治疗，帮助延长生存期。此外，有报告指出，CIK免疫细胞与传统治疗（如化疗和免疫检查点抑制剂）联合使用具有协同作用，增强了抗肿瘤效果，并伴随极少的严重不良事件。
2016年的一项广泛期小细胞肺癌临床研究显示，CIK细胞治疗联合化疗在总体缓解率和无进展生存期方面显著优于单独化疗。一些研究还表明，化疗可以通过激活免疫效应细胞（如自然杀伤细胞）来预防肿瘤诱导的免疫抑制。此外，化疗药物通过细胞毒作用引起肿瘤细胞抗原释放，暴露更多的抗原位点，提高免疫细胞的敏感性，增强免疫细胞治疗的效果，使细胞毒性T细胞能够更好地进入肿瘤微环境以杀伤肿瘤细胞。
CIK细胞还可以减少化疗引起的骨髓抑制，增强免疫状态，消除化疗耐药性，甚至直接杀伤肿瘤干细胞。化疗药物可改善免疫细胞的抗肿瘤作用，促进CD8+T记忆细胞向CD8+T效应细胞的分化，并增强免疫细胞在肿瘤微环境中的富集。后续的CIK免疫细胞治疗可以直接杀伤肿瘤细胞，消除肿瘤耐药性，从而改善预后。
本例患者的特殊意义
对于中晚期小细胞肺癌患者，由于肿瘤耐药性和免疫抑制状态，长期治疗效果通常较差。然而，本例患者接受了相对系统的化疗和放疗，在肺部病灶进展后及时监测了淋巴细胞亚群和肿瘤范围的变化。患者CD3+CD4+淋巴细胞计数和CD4/CD8比值的下降，以及肺部病灶的增大，提示肿瘤进展和免疫抑制状态。通过及时应用CIK细胞治疗有效缓解了患者的免疫抑制状态，并结合化疗后，肿瘤进展得到了非常有效的控制。
免疫细胞治疗与化疗联合后，患者的淋巴细胞亚群显示其免疫抑制状态得到有效改善，肺CT影像中的病灶范围较治疗前显著缩小。更重要的是，在随后的长期随访中，患者的肿瘤标志物、CD3+CD4+淋巴细胞计数和CD4/CD8比值以及肺部病灶的范围均保持非常稳定的状态。
