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确定了TGFβ通路是衰老全身扩散的关键介质
作者 | 戴维
你可曾想过，身体中的一个器官衰老，还可以会产生连锁反应促进全身多器官的衰老。最近，英国癌症研究中心最新的研究揭示，肝细胞衰老不仅与肝脏功能的衰退密切相关，还能引发一连串跨器官的病理反应，甚至在急性肝衰竭的患者中成为多器官衰竭的推动力。
研究人员发现，肝细胞衰老释放的因子通过TGFβ通路扩散到肝脏以外的器官，诱发肾脏等器官的功能障碍，进一步加剧病情。
01.
衰老，可能不止局限于单器官
细胞衰老是一种永久性停止分裂的状态，它伴随着一种被称为“衰老相关分泌表型”（SASP）的现象。这种现象使得衰老细胞分泌大量的炎症因子、酶和其他活性分子，进而影响周围的细胞和组织。衰老细胞的积累与许多衰老相关的疾病和器官功能损伤密切相关。研究表明，去除衰老细胞有助于改善器官功能，甚至可以延长生物体的寿命。
急性肝衰模型作为研究对象再好不过
在一些大器官的急性损伤中，往往伴随全身性的影响，导致多器官衰竭。急性肝衰竭（ALF）便是一个典型例子，它不仅与衰老机制相关，还涉及肝脏再生能力的衰退。体内外的研究表明，衰老的细胞能够通过旁分泌的方式在受损的器官内扩散，即衰老细胞分泌的因子能够影响周围的健康细胞。然而，衰老是否能跨越器官的边界，影响到远处器官，仍然是一个未知的领域。
在这一研究中，科学家使用急性肝衰竭模型，研究衰老是否可以通过内分泌途径传播至其他器官。他们发现，衰老的信号确实能够全身性传播，进而影响多个器官的功能，特别是那些与靶器官功能障碍相关的器官。进一步的研究揭示，转化生长因子β（TGFβ）信号通路在衰老信息的传播中起着至关重要的作用。通过对这一信号通路的干预，研究人员希望能够找到缓解或逆转衰老传播对器官功能的影响的新策略。
02.
肝脏：衰老蔓延的机制和起源
为了模拟组织限制性衰老，研究人员构建了一种特殊的小鼠模型，这些小鼠可以特定地在肝脏中缺失MDM2基因的一部分。MDM2是一个重要的调节蛋白，它与p53蛋白结合，通常帮助维持细胞的健康。当这个基因在肝脏中被切除时，p53在肝细胞内积累，进而引发一系列反应，包括细胞周期抑制因子p21的上调，而p21是衰老的一个关键标志。通过这些改变，肝脏开始表现出衰老的特征，例如β-半乳糖苷酶（SA β-Gal）活性增加，这是衰老细胞的一个常见特征。研究人员还发现，这些衰老的标志不仅出现在肝脏，也扩展到了肾脏、大脑和肺部，表明衰老信号在多个器官间扩散。
肝细胞衰老导致其他器官衰老和功能障碍
研究进一步发现，除了衰老标志物的增加，肝细胞衰老还伴随着肝损伤。例如，血浆中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和胆红素等指标的升高，表明肝脏功能受损。为了进一步研究这种衰老现象是否与肝脏的损伤相关，研究人员使用了一种致癌基因Kras G12D诱导的模型。该模型展示了即使没有明显的肝损伤，肝脏衰老依然能够诱发远端器官的衰老现象，进一步验证了肝脏衰老可能是系统性衰老传播的一个关键因素。
此外，研究人员还探索了不同程度的肝细胞衰老如何影响全身衰老的进程。通过调节肝脏衰老的程度（例如减少肝细胞中的基因重组），他们发现，当约67%的肝细胞经历衰老时，系统性衰老的影响会有所减缓。随着肝脏衰老特征的逐渐消失，肾脏等器官中的衰老标志物也会随之减少，表明肝脏的衰老程度对远端器官的衰老扩散具有重要作用。
03.
SASP 因子：诱导衰老系统传递的真凶
为了探索诱导衰老系统传递的真凶，科学家们研究了肝脏衰老对肾脏的影响，尤其是通过肾脏中的细胞变化来探索衰老的具体过程。研究团队通过对两组小鼠（ΔMdm2 Hep和对照小鼠）的肾脏进行单细胞RNA测序，分析了它们的肾脏细胞转录组的变化。通过这一技术，研究人员能在细胞层面上对比两组小鼠的差异，并发现一些有趣的结果。
首先，在对照组和ΔMdm2 Hep组小鼠的肾脏细胞中，研究人员发现它们在一个重要的细胞群体 -- 近端小管细胞（PTC）中有所不同。尤其是ΔMdm2 Hep小鼠的近端小管细胞表现出转录组的变化，提示这些细胞的功能受到了衰老的影响。这些细胞本应帮助吸收氨基酸等物质，但在肝脏衰老的小鼠中，这一功能出现了下降。
血浆中的肝脏 SASP 诱导衰老
接下来，科学家们在这些近端小管细胞中发现了与衰老相关的多个生物通路的激活，尤其是细胞凋亡和伤口愈合反应的抑制，进一步证明了肝脏衰老对肾脏的负面影响。为了进一步研究这些细胞的变化，研究人员通过免疫组织化学染色技术检测到了在肾脏中与衰老相关的标志物 -- p21基因的表达。这一基因通常在衰老细胞中活跃。研究表明，在ΔMdm2 Hep小鼠的肾脏中，p21的表达显著增加，特别是在近端小管细胞中，这与他们在肾脏组织中的定位一致。
scRNA-seq 揭示转录变化，包括响应肝脏衰老的近端肾小管区内的氨基酸转运蛋白表达
为了了解肝脏衰老如何影响肾脏，研究人员进一步分析了肝脏衰老后，肝脏分泌的衰老相关分泌因子（SASP）。这些因子通过血液传播，影响到肾脏等其他器官。科学家们发现，ΔMdm2 Hep小鼠的血浆中，许多衰老相关因子（如TGFβ）显著增加，这些因子通过激活肾脏中的TGFβ信号通路，进一步促进了肾脏近端小管细胞的衰老和功能下降。通过使用特定的抑制剂，研究人员验证了TGFβ受体在衰老过程中的关键作用，发现TGFβ受体的抑制能有效减缓衰老相关标志物p21的表达。
通过这些实验，研究人员不仅在小鼠模型中观察到了肝脏衰老对肾脏的直接影响，还进一步探索了TGFβ信号通路在衰老过程中的机制。
04.
总结与展望
总的来说，衰老是一个涉及多方面生理变化的过程，衰老细胞不仅对自身有影响，还能够通过所谓的衰老相关分泌表型（SASP）传递影响到远离衰老细胞的其他组织和器官。SASP是衰老细胞分泌的一组因子，这些因子能够引发邻近细胞的重编程，甚至促进组织再生。然而，当这种SASP反应过度时，反而会对系统造成不利影响，导致衰老本身的进一步加剧以及器官功能损伤。
在急性损伤的情况下，衰老有时表现为一种精细调控机制，有助于伤口愈合和组织修复。例如，肝脏急性衰竭（ALF）模型研究发现，SASP因子可能在多器官衰竭的进程中发挥了核心作用。ALF的特征是肝脏损伤引发的多器官衰竭，通常首先影响肾脏，继而波及大脑、肺部等器官。研究显示，在ALF过程中，肝细胞表达的p21增加，与随后的多器官衰竭、肝移植需求和死亡风险相关，这为早期诊断和风险分层提供了有力的生物标志物依据。
抑制 TGFβ 信号传导可防止肝外器官衰老
此外，研究还表明，TGFβ信号传导通路在衰老的系统性传播中起着重要作用，可能成为治疗衰老相关疾病的新靶点。衰老抑制剂和衰老形态剂在许多病理状态下已表现出积极的效果，这进一步支持了抑制TGFβ信号传导通路在减缓多器官衰老的作用。
展望未来，衰老与衰老相关疾病的研究将迎来更为深入的探索和应用转化。首先，随着衰老机制研究的不断进展，我们有望在早期诊断和个性化治疗方面取得更大突破。基于SASP因子、p21和TGFβ信号通路等生物标志物的精准检测，可以更早发现衰老相关疾病，及时干预，延缓疾病进程。同时，随着衰老抑制剂和衰老形态剂等疗法的临床验证，未来这些干预手段有望成为治疗多种衰老相关疾病的常规手段，为患者提供更高效、更个性化的治疗选择！
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