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作者｜摩西
主编｜摩西
每个人的衰老速度各不相同，有人似乎是按“慢放”模式老去，而有人仿佛按了“快进键”。为了更好地解读这场生命的马拉松，科学家们将“如何量化衰老”列为老年科学研究的头等大事，于是，各种“衰老时钟”应运而生。
比如利用机器学习技术，根据DNA甲基化、血浆蛋白或转录组数据等衰老生物标志物，开发出了一系列可以预测生物年龄的模型。这些“时钟”确实很能打，预测生物体实际年龄（也就是它活了多久）的准确度相当高。
然而尽管这些技术很有潜力，但它们仍存在不少技术上的“绊脚石”。比如，基于下一代测序的衰老时钟可能需要数月才能完成。此外，许多方法在测试时需要破坏样本，这不仅限制了数据的空间分辨率，还无法对同一个生物体进行长期跟踪。
而且，这些技术往往涉及复杂的样本处理步骤，无形中为实验结果埋下了偏差的隐患。最后，尽管这些技术可以解析衰老的多个特征，但每种衰老时钟往往只能捕捉衰老生物学的某一个小切片（比如，衰老过程中的表观遗传变化）。
因此，要全面解码衰老的“密码”，我们需要更多样化的方法，就像拼图游戏一样，只有拼齐了所有的碎片，才能看清完整的图景。
最近的一项科学研究为揭示衰老奥秘提供了新思路——一种名为线粒体衰老时钟（mito-NAD(P)H age clocks）的技术。它通过追踪细胞中关键分子的动态变化，为量化和预测生物体的衰老进程提供了可能。
线粒体是细胞的“能量工厂”，其核心分子NAD(P)H不仅决定了细胞代谢的效率，还与衰老过程密切相关。研究发现，NAD(P)H的荧光寿命能够反映其在生物物理环境中的状态变化，如与酶结合的情况、温度、pH值和粘度等。
为了捕捉这些动态变化，哈佛大学医学院的科学家们开发了B.A./NAD(P)H FLIM技术，通过检测NAD(P)H的荧光寿命，可以以非破坏性、无需标记的方式，观察线粒体的变化轨迹。
以秀丽隐杆线虫为实验模型，研究人员利用这项技术追踪了其线粒体在衰老过程中的变化轨迹。实验表明，从线虫的青年期进入中年，其线粒体的NAD(P)H荧光寿命显著延长，表明细胞代谢的状态发生了改变。
通过比较线虫的年轻和年老细胞，研究显示线粒体的荧光信号随着年龄发生显著变化，例如某些信号变弱。这表明线粒体功能随年龄下降。
但有趣的是，这种变化并非在所有组织中同步发生。例如，在第7天的实验中，某些线虫的表皮细胞线粒体依然保持“年轻”的状态，而其体壁肌细胞的线粒体已经表现出明显的衰老特征。这一非同步变化揭示了衰老是一个复杂的动态过程，并非如传统观点认为的那样是全身均质化进展。
分析线虫的不同组织（如表皮、肌肉和生殖腺）的线粒体发现，各组织的线粒体老化轨迹类似，但个别组织可能更早或更快地发生变化。例如，肌肉细胞的线粒体变化速度快于表皮细胞。
为了进一步验证线粒体衰老时钟的有效性，研究人员对长寿和短寿模型进行了对比分析。在饮食限制模型（eat-2突变体）中，NAD(P)H的荧光寿命增长趋势显著减弱，这表明饮食限制可能通过延缓线粒体的生物物理变化从而减缓衰老。而短寿突变体（如nhr-49）则显示出NAD(P)H寿命快速增长的趋势。
在对长寿突变体（如eat-2突变体线虫）的研究中发现，这些线虫的线粒体荧光特征随年龄的变化明显减缓，表明饮食限制可能通过减缓线粒体功能退化来延缓衰老。
这些数据不仅验证了B.A./NAD(P)H FLIM技术在预测衰老过程中的高灵敏度，还为研究饮食与衰老的关系提供了新的证据。
研究人员进一步构建了基于线粒体动态变化的衰老预测模型。这一模型不仅能够精确量化个体的生物年龄，还可以预测其健康状况和剩余寿命。
例如，通过追踪长寿的clk-1和age-1突变体，研究发现这些个体在生命周期早期的NAD(P)H荧光寿命变化明显慢于普通模型，进一步说明线粒体衰老时钟对寿命预测的高度敏感性。
虽然目前的研究主要集中在秀丽隐杆线虫这一模型生物上，但这一技术在哺乳动物甚至人类中的应用潜力巨大。例如，已有研究显示，人类多种组织的自发荧光信号与衰老密切相关，这为将B.A./NAD(P)H FLIM技术应用于人类衰老研究和健康管理奠定了基础。
未来，这一技术有望结合先进的机器学习算法，进一步优化预测模型，用于监测个体的健康状况和制定个性化治疗方案。
当然，这一技术也并非毫无限制。目前，它在生物体接近衰老极限时，其信号可能被其他自发荧光所干扰。此外，由于荧光寿命是多个生物物理环境的综合反映，研究人员尚无法明确某些变化的具体生理意义。然而，这些挑战并未削弱其在衰老量化中的显著价值。
衰老时钟的开发标志科学家们在解码衰老过程中迈出了重要一步。从量化细胞内部变化到预测健康和寿命，B.A./NAD(P)H FLIM技术为我们揭示了细胞内部的微观奥秘。
人们在干预衰老的同时，再结合DNA甲基化（通过检测基因组上甲基基团的附着模式变化，揭示年龄相关的表观遗传信息）、血浆蛋白（分析血液中特定蛋白质的浓度变化，反映身体器官功能的衰老状态），以及转录组数据（检测基因表达水平的变化，捕捉细胞活动和功能随年龄的动态变化）等衰老检测评估，可以全面的预测衰老。
或许在不久的将来，每个人都能通过这些技术实时了解自己的生物年龄，科学延缓衰老，迎接更健康、更长寿的未来。
Morrow, C.S., Yao, P., Vergani-Junior, C.A. et al. Endogenous mitochondrial NAD(P)H fluorescence can predict lifespan. Commun Biol 7, 1551 (2024). https://doi.org/10.1038/s42003-024-07243-w
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