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作者｜彩虹
主编｜摩西
心血管疾病（CVDs）是全球致死率最高的疾病之一，每年数以百万计的人群面临心肌细胞死亡和心脏功能丧失的威胁。传统治疗方法，如药物干预可以缓解症状，但却无法彻底恢复心脏的正常功能，而心脏移植受限于供体心脏的稀缺性和宿主排异等问题。
心肌细胞再生能力极为有限，但如果我们可以重新编程人体自身的细胞来修复受损的组织，情况会怎样呢？
通过将成纤维细胞直接编程转化为心肌细胞（iCMs），科学家们已经试图从根本上解决心肌再生难题。然而，当前技术生成的 iCMs 存在结构不成熟、功能不完善的问题，这限制了其临床应用的潜力。
最近，韩国大学的科学家在宋明华博士团队，可将成纤维细胞（常见的结缔组织细胞）转化为成熟且具有功能的诱导心肌细胞 (iCM)。他们的方法依赖于成纤维细胞生长因子 4 (FGF4) 与维生素 C 的结合，这种组合可加速细胞成熟并增强功能。研究结果发表在《实验与分子医学》上。
在这项研究中，研究团队通过经典的转录因子组合（MGT：Mef2c、Gata4 和 Tbx5）对小鼠成纤维细胞进行重编程，并引入 FGF4 和抗坏血酸（FA）这一小分子组合，评估其对 iCMs 成熟的作用。
FA 治疗增加直接心脏重编程并诱导 MCF 中 iCM 的结构和代谢成熟
研究结果表明，FA 显著增强了心肌特异性基因（如 TNNT2 和 JPH2）的表达，同时改善了肌小节和 T 管的排列，使 iCMs 的结构和功能更接近天然心肌细胞。
为了探索FA提升心肌细胞成熟度的机制，研究团队进行了基因表达分析和信号通路研究。他们发现，FA激活了 JAK2\u2013STAT3信号通路，这不仅促进了细胞外基质（ECM）的生成，还增强了心肌相关基因的表达。
更有趣的是，JAK2\u2013STAT3 信号通路与转化生长因子\u03b2（TGFB）通路之间存在显著的交互作用，共同调控了细胞分化与成熟的过程。通过基因敲低实验，研究人员验证了这些通路在心肌重编程中的重要性，这为开发新型治疗策略提供了理论基础。
FA的作用不仅体现在细胞结构上，还显著改善了 iCMs 的功能特性。实验显示，FA 处理的 iCMs 钙离子通道功能更强，电生理活性更优。
具体而言，这些细胞表现出更稳定的钙离子流动和增强的心脏电信号传导能力。此外，FA 还促进了线粒体功能的优化，包括提高线粒体代谢和生物能量生成效率，这些特性对于维持心肌细胞的正常功能至关重要。
MGT+FA显著增加钙通道相关基因的表达并增强线粒体钙交换
这一研究为心血管疾病的再生治疗提供了新的可能性。通过结合小分子化合物 FGF4 和抗坏血酸，可以有效提升 iCMs 的成熟度，从而增加其在心肌修复中的可行性。
通过小分子化合物 FGF4 和抗坏血酸，科学家在心肌细胞再生领域迈出了关键一步。这一发现不仅为心血管疾病患者带来了新的希望，也为心肌重编程技术的完善提供了强有力的支持。
FA 在人体内的安全性和长期效果仍需进一步研究。未来，我们期待更多的研究能够进一步优化这项技术，使其早日应用于临床，造福更多心血管疾病患者。
Seongmin Jun et al, FGF4 and ascorbic acid enhance the maturation of induced cardiomyocytes by activating JAK2–STAT3 signaling, Experimental & Molecular Medicine (2024). DOI: 10.1038/s12276-024-01321-z
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