你知道自己的“生物年龄”吗？《Nature》子刊：DNA甲基化技术让你一目了然

在过去的一周里，我们带您深入了解了几种当前热门的抗衰物质，从抗氧化剂到调节代谢的分子，这些突破性的研究为延缓衰老提供了新思路。然而，延缓衰老的另一关键在于如何精准检测和评估个体的衰老状态。毕竟，只有掌握科学的“测量尺”，我们才能更有效地评估干预手段的成效。

这一次，让我们将目光转向衰老检测技术，其中DNA甲基化检测因其高精度和前沿性，正在引领这场科学变革。

解码大脑中的“分子开关”：

DNA甲基化的秘密

1925年，5-甲基胞嘧啶在实验室中被首次发现时，它不过是细菌遗传物质中的一个小分子，未能引起科学界的关注。然而，时光荏苒，这个曾被忽视的碱基逐渐揭示了自己在所有生命领域中的重要性。

在哺乳动物基因组中，DNA甲基化是一种关键的表观遗传机制，就像一位分子级别的“开关工程师”，通过在DNA的特定位置添加甲基，精准调控基因的表达。这个过程会招募抑制基因活动的蛋白质，或阻止转录因子与DNA结合，从而有效地“关掉”某些基因。

DNA甲基化就像是在DNA序列上加了锁

在个体发育的过程中，DNA甲基化并非一成不变，而是一个动态的过程，包括甲基化的新增和去除。这种变化塑造了每种分化细胞特有的DNA甲基化模式，确保不同组织的基因能以特定方式运作。例如，大脑中的神经元即使不再分裂，仍然会活跃表达与DNA甲基化和去甲基化相关的分子。更令人惊讶的是，神经元的DNA甲基化模式会随着外界刺激或生理需求而变化，这种调节对认知功能至关重要。

然而，当DNA甲基化受到突变或环境因素（如药物滥用、神经损伤）的干扰时，可能导致认知障碍甚至智力损伤。研究发现，这一机制的异常与多种神经精神疾病有关，例如抑郁症和阿尔茨海默病。探索DNA甲基化在大脑中的作用，不仅揭示了中枢神经系统表观遗传调控的复杂性，还为开发针对神经疾病的新疗法带来了曙光。

DNA甲基化：神奇的基因开关

用一种比喻来说，DNA甲基化就是一种独特的基因表达“开关”机制，通过化学修饰来控制基因是否“打开”或“关闭”。具体来说，这个过程由一类叫DNA甲基转移酶（Dnmt）的酶负责，它们将甲基基团（-CH₃）从一种分子——S-腺苷甲硫氨酸（SAM）中转移到DNA序列中特定的胞嘧啶（C）上，形成5-甲基胞嘧啶（5mC）。这种修饰能够让DNA“沉默”某些基因，从而避免不必要的表达。

DNA 甲基化途径

在甲基化过程中，不同的酶分工明确：Dnmt3a和Dnmt3b是“开创者”，它们会在未修饰的DNA上添加新的甲基化标记，就像绘制一张全新的基因调控地图。而Dnmt1则是“维护员”，它在DNA复制时会忠实地把母链上的甲基化模式“复刻”到子链上，确保表观遗传信息在细胞分裂后仍能稳定传承。这种机制在胚胎发育、基因组印记和X染色体失活中发挥着至关重要的作用。

可以说，DNA甲基化就是一系列复杂的“开关”结构

另一方面，DNA去甲基化则是一个复杂的过程，用来移除5mC，让基因重新“解锁”。目前已知，直接移除甲基的酶还没有发现，但科学家发现了一种间接的方法：通过TET蛋白（如TET1、TET2和TET3）将5mC逐步氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）。随后，细胞会通过碱基切除修复（BER）机制将这些修饰替换为普通的胞嘧啶，从而实现去甲基化。此外，DNA复制中的“被动去甲基化”也可以通过不复制甲基化模式的方式，逐渐消除这些修饰。

这种甲基化和去甲基化的动态平衡，就像一个精密的调控系统，不仅决定了基因的表达模式，还让细胞能够灵活应对环境信号的变化。

更上一层楼：

来聊聊DNA甲基化的深层机制

从机制上来看，DNA 甲基化的过程其实就涉及三大类关键酶：写入酶、擦除酶和读取酶。

5-甲基胞嘧啶 (5mC) 可以在两个位点进行化学修饰：胺基和甲基

写入酶：写入酶的主要功能是将甲基基团添加到 DNA 上，通常是附加在胞嘧啶（C）碱基上。主要的写入酶有 Dnmt1、Dnmt3a 和 Dnmt3b。Dnmt1 被认为是“维持型甲基化酶”，它在 DNA 复制过程中负责将甲基从母链传递到新合成的子链，确保细胞分裂时遗传信息的稳定传递。Dnmt3a 和 Dnmt3b 则被称为“从头甲基化酶”，它们在胚胎发育、干细胞分化等过程中发挥重要作用，能够在没有原始甲基标记的区域引入新的甲基化标记。此外，写入酶通常与特定的转录因子和染色质修饰因子结合，指导甲基化修饰的位置，从而影响基因的表达状态。

DNA甲基化被写入和擦除的过程示意图

擦除酶：DNA 甲基化的擦除是去除甲基标记的过程。擦除可以通过两种机制发生：被动去甲基化和主动去甲基化。被动去甲基化发生在细胞分裂时，如果 DNA 复制过程中，维持型甲基化酶（如 Dnmt1）未能有效地将甲基传递到新合成的 DNA 链上，导致甲基化水平逐渐下降。主动去甲基化则是一个更为复杂的过程，涉及专门的酶通过氧化、脱氨等反应直接去除已添加的甲基。参与这一过程的酶包括 TET 蛋白，它们能将甲基化的胞嘧啶氧化为 5-羟甲基胞嘧啶，从而解除甲基的影响。

转录最终受多种表观遗传机制相互作用的调控，

这些机制协同作用以激活或抑制基因表达

读取酶：读取酶的作用是识别 DNA 上的甲基化标记，并将其转化为特定的生物学效应。常见的读取酶包括 MBD 蛋白（甲基化 DNA 结合蛋白）。这些蛋白能够识别 DNA 中的甲基化区域，并通过招募其他修饰酶或重塑染色质结构，进一步影响基因的表达。通过这种方式，DNA 甲基化能够长时间维持基因的沉默状态，从而在不同的细胞类型、发育阶段和环境刺激下调节基因的活动。

总的来说，由于DNA 甲基化的独特特性，其不仅在胚胎发育过程中帮助细胞正确分化，还能确保基因在不同细胞类型中以适当的方式表达。此外，DNA 甲基化还在基因组稳定性、癌症发生、衰老以及某些遗传疾病的发病机制中扮演重要角色。异常的 DNA 甲基化模式（例如过度甲基化或去甲基化）往往与肿瘤形成、免疫失调和神经系统疾病等相关。接下来，我们来聊聊DNA甲基化技术能给我们的抗衰带来什么思考吧！

DNA甲基化技术的临床意义与未来

由于DNA甲基化不仅在不同的组织间有所不同，在大脑的不同区域、灰质和白质之间，甚至在不同类型的细胞中也各自表现独特，因此过去我们确实无法轻易区分这些细微的差异。

但新一代DNA测序技术的出现，就像给了我们一把高倍显微镜，能够以单核苷酸的精度分析全基因组的DNA甲基化模式。随着技术的进步，测序成本也在逐步降低，让这项强大的技术变得更加普及。如今，连仅有150纳克样本的情况下，也能进行全基因组DNA甲基化分析，真是技术飞跃的一大进步。

DNA测序技术的发展

在精神和神经系统的疾病中，DNA甲基化模式的异常已经成为研究的重点。随着技术成本的下降，未来我们有望为患有神经和精神疾病的患者绘制出不同大脑区域的DNA甲基化“地图”，为疾病的病因提供新线索，也为药物研发和靶向治疗提供更多可能。在其他方面，DNA甲基化技术也有不错的应用前景，例如：

1.生物年龄的评估：

通过分析DNA甲基化模式，研究人员发现，人体的DNA甲基化水平随着年龄的增长而发生规律性变化。基于这些变化，科学家们开发了多种预测生物年龄的方法。生物年龄反映的是机体的实际生理年龄，而非简单的日历年龄，这有助于评估个体的健康状况和衰老速度。

2.预测健康风险：

生物年龄的预测不仅仅是一个“年龄数字”，它实际上可以帮助预测个体面临的健康风险。研究表明，生物年龄较大的人群更容易罹患心血管疾病、糖尿病、癌症等慢性疾病。因此，通过甲基化技术预测生物年龄，有助于提前识别高风险群体，进行早期干预。

3.衰老相关疾病的早期诊断：

由于生物年龄能够反映出身体的衰老状态，DNA甲基化技术被广泛应用于衰老相关疾病的早期诊断，如阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。生物年龄的预测能够揭示出这些疾病的早期生物标志物，促进早期干预和治疗。

References：