肠道菌群与免疫疾病：多项研究揭示微生物如何掌握人体免疫健康

近年来，肠道菌群成为了科学界和公众讨论健康话题的焦点之一。从常见的胃肠道疾病到精神健康，再到代谢紊乱，这些微小的“居民”似乎无所不在。然而，近年来的研究表明，肠道菌群与自身免疫性疾病（AID）之间存在一种更深层次的关联。

走进自身免疫性疾病

从类风湿性关节炎（RA）到系统性红斑狼疮（SLE），再到多发性硬化症（MS）和炎症性肠病（IBD），越来越多的数据揭示出，这些疾病背后的免疫失调或许与肠道生态系统的密切相关。

不过随之而来的问题是：具体哪些菌群与这些疾病相关？又有哪些数据可以支撑这种关联？小编通过通过一些实证研究，一起探讨肠道菌群是如何影响AID的发展的。

要探讨肠道菌群，不得不提一下宏基因组学。随着宏基因组学和代谢组学的研究进展，人类在探索肠道菌群与AID的关系拿到了大量的数据支持。

宏基因组学是一种研究微生物群体基因组的科学方法。它的特点在于不需要分离和培养微生物，而是直接从复杂的环境样本中提取所有微生物的基因组信息，并通过高通量测序技术进行分析。这种方法特别适合研究像肠道微生物群这样复杂、多样的生态系统。

在肠道菌群研究中，宏基因组学能够回答以下几个核心问题：

1. 肠道内有哪些微生物？

通过对16S rRNA基因或全基因组的测序，宏基因组学可以鉴定肠道内的所有微生物种类，包括细菌、病毒、古菌和真菌。

2. 这些微生物在做什么？

它可以分析微生物的基因功能，揭示其代谢潜力，例如短链脂肪酸（SCFA）的合成能力、氨基酸代谢或炎症介质的产生。

3. 微生物如何相互作用？

宏基因组学还能解析菌群之间的交互网络，以及它们与宿主的潜在关系，例如通过细菌代谢产物影响宿主免疫反应。

宏基因组学的核心技术

1. 16S rRNA测序

16S rRNA基因是一种高度保守且物种特异性的标志基因。通过测序16S rRNA的特定区域，可以快速鉴定肠道微生物的种类及其丰度分布。这种方法成本较低，适合初步探索微生物群的组成。

2. 全基因组鸟枪法测序（Whole-Genome Shotgun Sequencing, WGS）

相较于16S rRNA测序，全基因组鸟枪法测序更为全面，因为它不仅分析16S rRNA基因，还覆盖整个微生物基因组。这种方法可以揭示微生物的功能基因、抗生素耐药基因以及代谢路径，提供更详细的信息。

3. 转录组和代谢组结合分析

宏转录组学专注于研究微生物的基因表达水平，而代谢组学分析微生物的代谢产物，如短链脂肪酸、色氨酸代谢产物等。结合这些技术可以解析菌群如何动态响应环境或宿主的变化。

再说回肠道菌群

对于自体免疫病的影响

一项针对强直性脊柱炎（AS）患者的研究中，研究者通过宏基因组检测发现患者的肠道菌群中，普氏菌（Prevotella copri）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）显著增多，抗炎菌如粪肠球菌（Faecalibacterium prausnitzii）减少。

具体数据表明，在AS患者中，P. copri的丰度约占总肠道菌群的30%，而在健康个体中，这一比例不到5%。这种失调导致肠道屏障受损，促炎物质如脂多糖（LPS）进入循环，触发Th17细胞的过度活化。普氏菌诱导IL-17和IL-23的释放，而肺炎克雷伯菌通过分子模拟机制激活免疫反应，进一步加剧炎症。

进一步研究显示，AS患者的短链脂肪酸（SCFAs）水平下降，削弱了Treg细胞的免疫调节功能。此外，“肠道-关节轴系”机制表明，肠道炎症因子可扩散至关节，促进骨破坏和炎症。

肠道菌群失调影响短链脂肪酸 (SCFA) 参与控制免疫反应

1 型糖尿病 (T1DM) 是一种 (AID)，由T淋巴细胞攻击和破坏胰腺产生胰岛素的 β 细胞引起。1 型糖尿病与肠道菌群之间的联系显而易见，因为1型糖尿病患者的肠道Treg细胞数量减少，而健康菌群减少 。对来自不同种族背景的人类进行的研究一致报告了与 1 型糖尿病相关的肠道菌群变化。

患有1型糖尿病的儿童体内梭菌群 IV 和 XIVa成员水平较低。此外，研究发现 1 型糖尿病患者的肠道 FOXP3 表达降低，而FOXP3是Treg 细胞激活的重要转录因子 。其他数据表明，在诊断为 1 型糖尿病之前，微生物多样性较低，肠道通透性较高。

针对类风湿性关节炎（RA），普雷沃氏菌（Prevotella copri）同样被发现是关键角色之一。在一项针对117名早期RA患者的研究中，超过75%的患者显示P. copri显著增多，而健康对照组中这一比例不到20%。

此外，益生菌群的减少也与RA的病理进展相关。例如，Faecalibacterium prausnitzii在RA患者中的丰度仅为健康人的30%，其代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）能够显著抑制促炎细胞因子的释放，是一种天然的抗炎因子。

通过16S测序确定114名患有和不患有关节炎的受试者中

普雷沃氏菌和拟杆菌的相对丰度差异

代谢能力下降和早期肠道菌群失调会损害肺部和局部免疫力，使个体更容易患上过敏性哮喘等肺部疾病。环境中的微生物甚至可能在出生前就对哮喘风险产生影响。大量研究表明，母亲接触农业环境可保护其后代免受哮喘等过敏反应的侵害。

实验中使用的动物模型，尤其是给予抗生素的新生小鼠，显示肠道微生物多样性降低、代谢物谱发生改变、免疫细胞反应增强、更容易发生肺部过敏性炎症。此外，当在这些小鼠模型的饮食中添加 SCFA 时，它们的炎症有所减轻。这种改善的机制与循环中 IgE 和免疫调节标志物（如T细胞和产生 IL-4 的 CD4 + T 细胞）的水平较低有关。

一项涉及 58 名哮喘患者和健康对照者的临床研究调查了肠道菌群与哮喘之间的关系。研究结果显示，双歧杆菌和毛螺菌科的相对丰度与哮喘呈正相关。另一方面，哮喘患者的拟杆菌和肠杆菌科的相对丰度下降。

此外，在人类观察研究中发现，变形菌门是占主导地位的门，这将促炎机制与哮喘的发病机制和严重程度联系起来。已证明双歧杆菌给药可增加产生 IL-10 的 Treg 细胞，有助于抑制过度反应的免疫反应。在一项随机对照实验中，接受双歧杆菌混合物的哮喘患者报告的生活质量和临床症状比接受安慰剂的患者更好。

总结

总的来看，肠道菌群与AID的关系不仅停留在“相关性”层面。越来越多的实验证据显示，特定菌群或代谢产物能够直接影响宿主免疫细胞的活化和分化。例如，细菌代谢物如多糖A（PSA）能够通过调节树突状细胞（DCs）和调节性T细胞（Tregs）的活性，显著改善肠道免疫稳态。这些发现提示，未来通过靶向调控肠道菌群，可能为AID的个性化治疗提供新的思路。

从当前的研究数据来看，菌群调控的潜力在于其双向性。一方面，益生菌、粪菌移植（FMT）和菌群代谢产物的补充已在多项临床研究中显示出积极效果；另一方面，如何精准调控特定菌株或代谢产物仍需科学界证实。

未来的研究需要整合宏基因组学、代谢组学和单细胞测序等技术，深入探讨肠道菌群的时空动态变化及其与AID的因果关系。

由此可见，肠道菌群不只是我们的“消化助手”，更是免疫调控的“关键开关”。通过深入了解菌群与AID的复杂关系，我们不仅能够更好地理解疾病的发生机制，也为开发新的诊疗手段提供了科学依据。

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