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现代社会中，越来越多的人选择在30岁或40岁后生育，但此时他们的生育能力已开始下降。近日，在在高分衰老生物学期刊《Nature Aging》上，来自澳大利亚南阿德莱德大学生物医学学院罗宾逊研究的研究者们，汇总了一系列改善高龄男女生育力的有效方法。
文章指出，在全球范围内，女性首次生育的平均年龄显著上升，超过35岁首次生育的女性比例逐年增加，男性的生育年龄也在延后。随着年龄增长，怀孕的机会和成功率下降，尤其在35岁以后，女性的生育能力开始迅速下降，40岁中期大多数女性将失去生育能力。男性在40岁后也出现生育能力下降。
许多人依然尝试通过营养补充剂和辅助生殖技术（如体外受精）来提高生育率。现有研究表明，营养补充剂在“高级生殖年龄”群体中的效果的证据逐渐丰富，一些前临床研究已发现可改善卵子和精子质量的药物，未来有望帮助高龄人群。
随年龄增长，卵巢储备能力下降
30岁以后，每增加一岁，女性怀孕的几率下降12%。生殖衰退的早期特征为激素水平变化，包括GnRH脉动模式改变、FSH和LH水平升高、抗穆勒管激素和雌二醇减少，这些变化扰乱月经周期的内分泌反馈系统。生育能力的显著下降通常发生在月经周期变化之前约十年。
女性生殖衰老与自然绝经的发生（通常为51岁）受到特定基因位点的影响，这些位点涉及基因组稳定性、免疫功能及线粒体生物发生。此外，早期生活事件和生活方式因素，如吸烟、饮酒、分娩及使用激素避孕药，也会影响生殖衰老的时间。卵巢内卵子的数量和质量是影响女性生育能力衰退的关键因素。
卵子质量下降还与线粒体功能衰退有关。线粒体膜电位降低、ROS水平升高，导致能量生成受损和氧化损伤增加，直接影响减数分裂和胚胎发育。
卵巢衰老伴随纤维化，表现为衰老细胞和免疫细胞增多、胶原蛋白沉积，限制卵泡生长。研究显示，卵巢纤维化与卵泡生成受限相关，而排卵频率和生育历史也可能影响纤维化程度。
尽管目前缺乏充分的临床证据支持营养补充剂有效改善生育力，许多常见补充剂（如辅酶Q10、褪黑素、DHEA等）仍在被广泛使用，部分前临床研究表明这些补充剂能够改善卵子质量。然而，针对35岁以上女性的临床试验结果并不一致。
在药物治疗方面，研究者们正在探索一系列可能改善卵巢功能和卵子质量的候选药物。小鼠实验表明，某些药物（如DHA、辅酶Q10、MitoQ等）能够改善卵泡生长和卵子质量，且多种药物已进入临床试验阶段。此外，基因调控、氧化应激调节和线粒体功能恢复等策略也被认为是有效的干预途径。
体内实验中用于缓解女性生殖衰老的药物及其作用机制、实验动物、治疗方式和相关生育效应。
目前，越来越多的研究致力于开发针对衰老卵巢的治疗方法，这些方法包括通过激素调节促进卵泡生成、通过抗氧化剂减缓卵巢衰老、以及通过线粒体恢复改善卵子质量等。
卵泡生成激素调节因子作为促进卵泡生长的策略。通过GnRH拮抗剂Cetrotide治疗年老小鼠，能增加排卵卵子的数量，推测通过抑制FSH和LH实现。BDNF模拟激动剂抗体（Ab4B19）也能增加卵泡生长和排卵，并改善卵子形态。
另一种卵泡内生长因子CNP，则能提高卵泡生长数量，改善减数分裂纺锤体形成、降低ROS水平并增强卵子线粒体功能。这些研究表明，促进卵泡生长可改善卵子质量。
抗氧化治疗是对抗卵巢衰老的另一重要策略。
早期研究表明，8个月大小鼠补充维生素C或E时对卵巢功能有益，但对12个月大小鼠效果不显著。抗氧化化合物如辅酶Q10和MitoQ等能改善卵巢功能并增加卵泡生长数量。BGP-15和普鲁胺通过降低卵母细胞中的ROS水平也显示出抗氧化活性。
辅酶Q10和普鲁胺改善减数分裂纺锤体排列和胚胎发育，褪黑素则能改善纺锤体排列并减少非整倍体的发生。尽管这些抗氧化剂已证明在小鼠中改善卵子质量，但在人类中的效果尚需进一步验证。
线粒体功能恢复也被认为是延缓生殖衰老的有效策略。
雷帕霉素和二甲双胍通过调节mTOR信号通路来改善线粒体功能，并显著增加排卵卵子的数量。NAD+前体（如NMN和NR）也能提高卵母细胞中的NAD+水平，改善卵子质量和排卵率。
衰老导致卵巢微环境逐渐发生炎症，衰老细胞积累并释放促炎性细胞因子，导致免疫细胞浸润和卵巢纤维化，损害卵泡生成和卵子质量。
雷帕霉素作为mTOR抑制剂已被证明能减少卵巢纤维化，且抗炎药物如白藜芦醇和姜黄素对改善卵巢功能和卵子质量也有积极效果。
针对女性生殖衰老的治疗策略，以及相应的实验性干预方法。
研究者在结论部分表示，尽管目前有多种实验性治疗方法显示出潜力，但仍缺乏充分的临床证据，特别是针对35岁以上个体的效果。现有前临床研究和动物模型表明，靶向氧化应激、线粒体功能、炎症和卵泡生成的干预可改善卵子质量和排卵。
如何确定最佳干预时机和治疗安全性并确定哪些个体最能从这些治疗中受益，将对改善衰老人群的生育能力至关重要。
1.Winstanley, Y.E., Stables, J.S., Gonzalez, M.B. et al. Emerging therapeutic strategies to mitigate female and male reproductive aging. Nat Aging 4
https://doi.org/10.1038/s43587-024-00771-4
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