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细胞衰老是一种随年龄增长而出现的机制，导致免疫功能障碍、代谢疾病、骨质疏松和认知下降等问题。老化血液中的某些因子会促使细胞进入衰老状态并引发炎症，但这些因子的来源尚不完全清楚。
研究发现，这些由衰老细胞释放的循环蛋白，可能成为疾病诊断和预测的重要标志物，同时也是器官间“衰老信号”传递的媒介。
衰老细胞通过分泌特定因子（如SASP）和激活抗凋亡通路，影响局部组织和全身健康。通过清除p16阳性衰老细胞的实验，科学家显著改善了多器官功能，包括肾脏、脂肪和大脑。这表明，衰老细胞既通过局部作用，也通过远程信号影响身体。
近日、在衰老生物学顶刊《自然衰老》杂志上发表的一项题为“IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging”的研究中，来自梅奥诊所的研究人员试图识别与衰老相关的生物标志物，并测量它们对不同年龄段小鼠不同疗法的反应。
梅奥诊所的研究人员发现，白介素-23受体（IL-23R）是细胞衰老和年龄增长的重要生物标志物，这一发现适用于小鼠和人类的研究。实验表明，血液中的IL-23R水平会随着年龄增长而升高，而在使用Senolytic抗衰老疗法后，这一水平会降低，反映出衰老细胞的清除效果。
具体而言，研究团队通过Olink Target 96小鼠探索面板测试了92种血浆蛋白，最终分析了其中的67种（25种因检测信号低或未检测到而被排除）。这种方法的实用性在于探索衰老过程中全身健康的衰老相关因素和一般因素。
Olink邻近延伸试验 (PEA) 来识别年轻小鼠 (3-4个月) 和老年小鼠 (16-20 个月) 之间因衰老而改变的循环生物标志物。
具体而言，相对于年轻女性，老年女性血浆中有四种蛋白质(CCL5、CCN1、IL-23R、GCG) 较高，三种蛋白质 (CA13、CNTN4、MIA) 较低。相对于年轻男性，老年男性血浆中有四种蛋白质 (CCL3、CCN1、IL-17A、IL-23R) 含量较高，12 种蛋白质 (CCN4、CDH6、CNTN4、CLMP、CPE、FSTL3、LPL、MIA、NOTCH3、TGFBR3、TNFRSF12A、VSIG2) 含量较低。在两种性别中，老年血浆中的IL-23R 和 CCN1 含量较高，而 CNTN4 和 MIA 含量较低。
研究对小鼠的肾脏、肝脏、脾脏、大脑皮层、脂肪组织和肺等组织进行了实时PCR检测，分析了21种与衰老分泌和炎症标志物相关的基因表达。
分析结果显示，Il23r在老年女性的肾脏、肝脏和脂肪组织以及老年男性的肝脏、脂肪组织和肺中的表达较高。SASP 趋化因子Ccl3和Ccl5、Il1b 的表达和Il6在几种老化组织中系统性增加，包括肾脏、肝脏、脾脏、皮质和脂肪，而Ccl5相对于其他分析的趋化因子增加更为一致。
为了评估这一发现的临床相关性，研究人员通过酶联免疫吸附试验（ELISA），对梅奥诊所生物样本库中79名参与者的血浆样本进行了检测。
结果显示，在总体样本中，IL-23R水平随年龄增长显著升高（相关系数r=0.337，P=0.002）。进一步分析发现，无论是女性（r=0.327，P=0.039）还是男性（r=0.340，P=0.034），IL-23R均呈现与年龄相关的上升趋势。
简言之，IL-23R、CCL5和CA13这三种血浆蛋白在循环系统和组织中与年龄相关的变化显著，具有潜在的生物标志物应用前景。
随后研究者使用包括Venetoclax、Navitoclax、槲皮素和木犀草素等清除衰老细胞的药物，以及针对p16阳性衰老细胞的转基因清除方法，对小鼠进行了短期干预，观察其血浆蛋白和组织转录水平的变化。
短期衰老治疗干预可逆转与年龄相关的血浆蛋白变化
随着年龄增长，IL-23R和CCL5的水平显著升高，而经过Senolytic药物治疗后，这一趋势被逆转；CA13的水平在年龄增长时通常会下降，但在治疗后得以恢复至更接近年轻水平。
Senolytic药物通过诱导衰老细胞凋亡减缓衰老，目前主要分为BCL抑制剂（如Venetoclax）和黄酮类化合物（如槲皮素）。研究显示，Senolytic药物可降低老化循环蛋白（如IL-23R和CCL5）的水平并部分恢复年轻状态，肾脏、肝脏等器官的衰老细胞是这些因子的主要来源。
之前的研究表明IL-23R是一种随年龄增长而增加的血浆蛋白，但对Senolytic（抗衰老治疗）干预表现出显著的响应变化。
综上所述，IL-23R水平在小鼠和人类中均随年龄增长而显著升高，表明其可能是衰老的重要生物标志物。研究者指出，IL-23R是最有前景的血浆蛋白生物标志物，因为它在多种组织参数中表现出与年龄明显且一致的关联。
此外，IL-23R与其他公认的组织衰老标志物之间存在强相关性，这使其成为一种可靠的全身性衰老细胞标志物，为研究和可能预防与年龄相关的疾病提供了一种重要的新工具。
Chase M. Carver et al, IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging, Nature Aging (2024). DOI: 10.1038/s43587-024-00752-7
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