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本研究初步探索了Asn在改善肠道老化中的潜在支持作用
作者 | 戴维
衰老不仅体现在皱纹与白发上，更在于我们的身体系统逐渐失去年轻时的平衡与活力。在人体这么多器官中，你所忽视的肠道往往是最易受影响的”前哨站“。
最近，来自四川大学华西医院的研究团队为抗击肠道老化带来了全新视角：一种名为天冬酰胺的普通氨基酸竟展现出非凡的潜力。它不仅能抑制衰老过程中肠道干细胞的异常增殖，维持肠道的稳态功能，还能延长果蝇的寿命，甚至在小鼠肠道类器官中促进生长和分支发育。这一突破背后的机制源于天冬酰胺激活了至关重要的自噬信号通路，为未来开发针对年龄相关肠道疾病的创新疗法奠定了坚实基础。
01.
天冬酰胺：干细胞衰老的潜在新解
干细胞的衰老被认为是机体老化的重要原因之一。以哺乳动物肠道为例，这个组织以其高速的细胞更新而著称，是研究干细胞动态变化的理想对象。然而，随着年龄增长，肠道干细胞会逐渐受损，数量减少，功能减退。这种变化不仅影响肠道的正常功能，还加速了整体衰老进程。不过，有研究表明，如果能够恢复干细胞的活力，就有可能改善这些问题，从而延缓衰老并提升生活质量。
肠道干细胞的健康与肠道稳态密切相关，而氨基酸在其中扮演了重要角色。科学家发现，限制某些氨基酸的摄入（比如蛋氨酸和色氨酸）可以减缓衰老，而增加其他一些氨基酸（如丝氨酸、苏氨酸和缬氨酸）可能会加速细胞老化。不过，某些特定的氨基酸补充剂，比如谷氨酰胺、亮氨酸或半胱氨酸等，可能在一定程度上帮助缓解衰老。
研究发表在权威衰老期刊《Aging Cell》上
在这些氨基酸中，天冬酰胺（Asn）逐渐引起了研究人员的关注。天冬酰胺是一种非必需氨基酸，既可以通过饮食摄取，也能在人体内自行合成。它在快速增殖的细胞中有重要作用，还能作为合成葡萄糖、蛋白质、脂质等物质的前体。随着年龄增长，人体内天冬酰胺的含量会逐渐下降，这可能与衰老过程中的细胞功能减退有关。
为了探究天冬酰胺的具体作用，研究人员利用果蝇作为模型。果蝇中肠与哺乳动物肠道结构类似，其中的干细胞及其分化过程可为研究衰老提供宝贵线索。实验发现，天冬酰胺可以增强衰老果蝇肠道干细胞的功能，改善肠道屏障的损伤。此外，当研究人员抑制干细胞中合成天冬酰胺的关键酶时，果蝇表现出与衰老类似的特征。
02.
抑制过度增殖的潜力，
至少对于果蝇是如此
肠道干细胞在维持肠道健康中起着至关重要的作用，但随着年龄增长，这些细胞容易出现过度增殖的问题，从而引发肠道功能紊乱。为了探索氨基酸在肠道干细胞衰老中的潜在作用，研究人员利用果蝇模型对多种氨基酸进行了筛选，最终发现天冬酰胺（Asn）能够显著改善衰老果蝇的肠道健康。
在实验中，研究人员通过荧光标记技术对干细胞数量进行精确追踪，并测试了天冬酰胺的不同浓度效果。结果表明，在四种测试浓度中（0.005、0.05、0.5 和 5 mM），0.05 mM 的天冬酰胺表现最佳，能够有效减少衰老果蝇肠道中干细胞的过度积累。此外，检测显示，衰老果蝇肠道中的天冬酰胺含量较年轻果蝇明显减少，但在补充天冬酰胺后，这一水平显著回升。
天冬酰胺（Asn）可以增强果蝇衰老肠道干细胞（ISCs）的功能
年轻果蝇的肠道干细胞通过适度增殖和分化维持肠道稳态，但衰老后，干细胞增殖速率加快，导致干细胞及其前体细胞数量激增。这种现象会进一步引发肠道组织的异常增生。而实验结果表明，天冬酰胺的补充能够有效抑制干细胞的过度增殖，从而减缓肠道的老化过程。
值得一提的是，补充天冬酰胺的老年果蝇在爬行能力上明显优于未补充的对照组，而这一能力通常会随着年龄增长而逐渐下降。研究人员进一步测试了天冬酰胺合成酶（ASNS）的作用，发现过表达 ASNS 能够模拟天冬酰胺补充的效果，同样抑制了干细胞的异常增殖。
03.
天冬酰胺改善肠道健康的潜在机制
过去几十年，衰老研究主要集中在探索延缓衰老及减少与衰老相关疾病的治疗策略。最近的一项研究揭示，天冬酰胺（Asn）作为一种非必需氨基酸，对维持肠道健康和延长老年果蝇寿命具有重要作用。以往的研究多聚焦于Asn及其相关基因ASNS在肿瘤生物学中的角色，而其在衰老过程中的功能尚未得到充分重视。本次的研究发现，Asn通过抑制MAPK信号通路并激活自噬-溶酶体通路，能够防止果蝇肠干细胞（ISCs）功能衰退。
ASNS在干细胞中的表达减少导致了干细胞的积累，而Asn延长了果蝇的寿命
衰老表现为机体功能逐渐下降，干细胞衰老是这一过程的重要驱动因素之一，增加了多种疾病的风险。果蝇中的ISCs在衰老过程中出现过度增殖，破坏肠道稳态并损害肠功能。研究人员的研究首次探索了Asn在干细胞介导的组织退化和衰老中的作用。研究发现，口服Asn能够显著减缓老年果蝇以及ASNS缺失的年轻果蝇中肠干细胞的过度增殖和肠功能退化。在ASNS-RNAi处理的果蝇中，Asn在改善肠道健康和ISCs功能方面表现出延长寿命的趋势，尽管该趋势未达到统计学显著性。这一现象可能与果蝇寿命受多种因素影响及肠道健康与寿命之间复杂的关系有关。尽管Asn能改善肠道表型，但这些改善尚不足以显著延长寿命。此外，研究人员还验证了Asn治疗能够缓解衰老小鼠肠类器官的功能下降，但其改善机制尚需进一步探讨。
这项研究为Asn在促进老年人群肠道健康中的潜在作用提供了证据。在老年人中，肠道通透性下降和营养吸收问题常见。研究表明，Asn可能通过增强肠道屏障功能来减少如“肠漏综合征”等常见老年疾病的风险。作为一种非必需氨基酸，Asn广泛参与葡萄糖、蛋白质、脂质和核苷酸的合成，有助于改善整体营养状态。因此，Asn有潜力作为膳食补充剂，支持老年人的肠道健康，减缓衰老相关的肠功能衰退，从而提高生活质量。
Asn 防止了果蝇肠道功能的衰退与衰老相关的变化
自噬是细胞内的重要降解系统，能够清除错误折叠的蛋白质、受损的细胞器和细胞内病原体。抑制自噬会导致多种器官功能障碍。早期在体外研究中，Asn可能抑制自噬，然而，研究人员的研究在活体果蝇模型中发现，ASNS敲低会下调自噬通路。同时，研究人员观察到喂食Asn能激活衰老果蝇ISCs中的自噬。这一差异可能是由于Asn在不同细胞类型和生理条件下对自噬的调节作用不同。研究人员推测，Asn通过抑制MAPK活性，激活自噬，改善衰老ISCs功能，但具体机制尚需进一步研究。
此前，MAPK/ERK信号通路已被证明与细胞增殖、分化、衰老和凋亡相关。在衰老过程中，该通路表现为过度激活，并在自噬的上游发挥作用。研究人员发现，无论是老年果蝇还是ASNS缺失的年轻果蝇，其MAPK信号通路均过度激活。Asn的抗衰老作用可能通过调节MAPK和自噬通路实现，进一步的研究可能会揭示Asn如何具体调控该通路。
Asn 可以增强小鼠类器官中衰老干细胞的功能
尽管研究人员在小鼠类器官中验证了Asn在衰老果蝇中的表型作用，但仍需在哺乳动物模型中进行体内验证。因此，虽然这些发现为肠道健康提供了初步见解，但尚无法直接转化为临床应用。
未来的研究将需要评估Asn对哺乳动物肠道健康和衰老状态的影响，弥合类器官研究与临床应用之间的差距。与临床研究者的合作对于将这些发现转化为针对人类肠道健康的潜在治疗策略至关重要。
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