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可通过恢复脑-肠-内毒素轴功能来减轻认知障碍
作者 | 戴维
听到DQ，你脑海里的第一反应会不会是商场里的”雪糕女王“ - Daily Queen？我们今天要介绍的话题还真的和温度有关，只不过与冰冰的雪糕正好相反 - 高温引起的认知衰退。
在热应激（HS）引发的认知障碍模型中，中国台湾马偕医学院的研究者发现，无论是老年雄性小鼠，还是年轻成年雄性小鼠，达沙替尼与槲皮素（D & Q）的联合疗法能显著缓解由热应激引起的认知功能下降、肠道屏障破坏、血脑屏障损伤以及氧化应激等问题，在改善衰老相关病理生理功能障碍方面展现了令人鼓舞的前景。
文章发表在药理学权威期刊《Eur J Pharmacol》上
这一研究不仅为治疗因衰老和环境应激引发的认知障碍提供了新的可能性，也为热应激引发的全身性免疫反应与神经退行性疾病之间的关联提供了重要的实验依据，也可能为未来相关疾病的干预和治疗提供新的方向。
01.
极端高温：
不仅是物理压力，对认知也是挑战
随着气候变暖，全球面临着越来越频繁的高温天气和热浪事件，特别是对老年人群体的健康威胁更加严峻。研究表明，随着环境温度的升高，直接中暑的发病率和死亡率会显著增加，65岁以上人群会面临更高的风险。这些高温暴露可能导致心血管疾病、心理健康问题等健康风险，特别是在老年人和儿童等脆弱群体中尤为显著。
高温不仅会对人体的散热系统造成物理压力，还可能导致认知功能的下降。已有研究指出，热应激可以通过多种机制（如增加肠屏障和血脑屏障的通透性、加剧全身和大脑的炎症等）导致认知障碍。此外，热应激还与内毒素的积累和肠道微生物群的改变密切相关，这些因素可能会通过“细胞因子风暴”和内毒血症等途径加重健康问题。
高温会对人体造成一系列的生理影响
那么，我们能否找到一些方法来减轻高温带来的认知损伤呢？近年来，达沙替尼（D）和槲皮素（Q）引起了科学家的广泛关注。达沙替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，通常用于治疗某些类型的白血病；而槲皮素则是一种天然的黄酮类化合物，已被证明具有抗衰老的潜力。
研究表明，达沙替尼和槲皮素可以减轻与年龄相关的病理生理功能障碍，能改善肠道健康，并调节肠道微生物群的平衡。它们的联合使用可能有助于减轻热应激引起的认知缺陷。更为重要的是，达沙替尼和槲皮素似乎能够通过减少炎症、改善肠道通透性和血脑屏障的功能，来减轻高温引发的认知损伤。
02.
热应激对肠道屏障与认知功能的影响
在高热应激（HS）状态下，机体可以通过将血流从内脏器官重定向到外周循环，以促进散热。这一生理反应虽然能够短期内帮助调节体温，但会对肠道产生一系列不利影响，首先是肠道缺血，进而导致肠道缺氧。肠道内的氧气供应减少，会破坏肠道上皮细胞的正常功能，进而引发上皮损伤，增加肠道通透性。这种“肠漏”现象允许肠腔内的抗原、内毒素以及病原菌等有害物质进入血液循环，激活全身免疫反应，引发系统性炎症反应和其他健康问题。
高温诱导的器官损伤机制
此外，热应激还通过影响身体的应激反应系统加剧了这一过程。在热应激下，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴被激活，导致应激激素如ACTH、皮质酮和去甲肾上腺素的分泌水平上升。这些激素不仅增加了肠道的通透性，还可能加重肠道微生物群的失衡，从而进一步促进炎症反应和免疫系统的过度激活。研究表明，热应激引起的内毒素增加和血脑屏障（BBB）的损伤，会促使内毒素进入大脑，激活大脑中的免疫细胞，引发神经炎症和氧化应激。这些因素共同作用，就会导致认知功能的下降，包括学习和记忆能力的丧失。与此同时，氧化应激对重要器官如大脑、心脏和肠道造成进一步损伤，增加了与热应激相关的疾病风险。
此外，热应激对衰老机体的影响更为显著。衰老的个体由于生理功能下降，尤其是抗氧化防御系统的功能减弱，更容易受到热应激的影响。衰老小鼠的认知功能下降通常伴随着更强的应激反应和更严重的器官损伤。通过研究，发现衰老小鼠在热应激后出现更严重的认知缺陷、肠道屏障损伤和炎症反应，而年轻小鼠虽然也受到影响，但其损伤较轻。这些发现表明，年龄也是热应激对身体影响的一个重要因素，且随着年龄增长，个体对热应激的耐受性明显降低。
03.
DQ疗法在缓解热应激引发的
认知缺陷中的潜力
接下来，科研人员通过更为详细的实验探讨了D&Q疗法对年轻成年小鼠和老年小鼠在热应激（HS）诱导的认知缺陷、器官炎症、氧化损伤和肠道屏障功能等方面的影响。
D&Q的施用可抑制热应激下年轻成年小鼠或老年小鼠的HS诱导的认知缺陷
认知缺陷的改善：研究表明，经过热应激处理（HS）的老鼠在一系列行为测试中表现出明显的认知缺陷。具体来说，这些小鼠在被动回避任务、Y型迷宫任务和新物体识别任务中的表现较差。然而，在接受D&Q疗法后，这些小鼠的认知功能有显著改善，其停留时间、反应时间、错误次数等指标均较未接受治疗的小鼠有所提高。
减少炎症反应：热应激可引起小鼠血清及多种器官（如海马、心脏和二重腺）中促炎细胞因子的升高，例如HMGB1、IL-1β、TNF-α和IL-6。通过D&Q疗法，研究人员观察到这些促炎细胞因子在多器官中的水平显著降低，表明D&Q疗法能够有效减少因热应激引发的炎症反应。
D&Q的施用抑制了老年小鼠所有热应激诱导的加剧应激反应
氧化损伤的减轻：热应激还导致小鼠体内氧化损伤的加剧，表现在OHdG和MDA值的升高以及SOD、T-AOC和GSH等抗氧化指标的下降。然而，在D&Q疗法的干预下，这些氧化损伤得到了显著改善。治疗组的小鼠中，OHdG和MDA值降低，抗氧化指标如SOD、T-AOC和GSH水平显著升高，表明D&Q疗法能够有效缓解氧化应激。
肠道屏障和血脑屏障的保护：热应激引发的小鼠肠道屏障功能受损，表现为肠道通透性升高，血浆LPS浓度增加，且血脑屏障的通透性增强。通过D&Q疗法，研究人员发现肠道的FD清除值、脑组织中的埃文斯蓝染料渗出量和血浆LPS水平显著降低，表明该疗法能够有效地恢复肠道屏障功能，减少内毒素血症，并改善血脑屏障的完整性。
04.
总结与展望
本研究表明，热应激诱导的肠道屏障破坏、内毒素血症、氧化应激和认知功能下降可以通过干预脑-肠道-内毒素血症轴的功能得到缓解。D+Q组合在改善认知缺陷方面表现出良好的疗效，特别是在老年小鼠中，能够减轻由热应激引发的炎症和氧化损伤。
此外，研究还揭示了senolytic疗法在缓解热应激相关的认知缺陷方面的潜力。通过清除衰老细胞，senolytic药物能够调节肠道微生物群，减轻肠道衰老和炎症，进而改善认知功能。随着对脑-肠道-内毒素血症轴的理解深入，未来可能会有更多非侵入性治疗策略出现，这为缓解热应激引发的认知缺陷和衰老相关疾病提供了新的治疗思路！
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