"NAD+针"悄然走红抗衰圈，你了解它的科学原理吗？

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• 起点是色氨酸，它被一种酶（tryptophan 2,3-加氧酶）转化为犬尿氨酸，并通过细胞转运蛋白（SLC6A19）进入细胞。

• 犬尿氨酸进一步被转化为一种中间体（ACMS），随后形成喹啉酸（QA）。

• 喹啉酸在一系列反应中转化为烟酸单核苷酸（NaMN），再通过 NMNAT 酶转化为烟酸腺嘌呤二核苷酸（NaAD）。

• 最后，NaAD 被 NAD+ 合酶（NADSYN）利用 ATP 转化为 NAD+。

• NMNAT1 位于细胞核，

• NMNAT2 在神经元细胞质中，

• NMNAT3 则存在于线粒体。

• 烟酸通过特定转运蛋白（如 SLC5A8 和 SLC22A3）进入细胞。

• 它随后被烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）转化为 NaMN，这是整个路径的关键步骤。

• 接下来，NaMN 按照 De novo 路径的后续步骤，先转化为 NaAD，最终成为 NAD+。

• 烟酰胺核糖（NR）通过转运蛋白（如 ENT1、ENT2）进入细胞，而烟酰胺（NAM）则直接扩散进入细胞。

• NAM 被一种酶（NAMPT）转化为 NMN，而 NR 则通过 NRK 酶转化为 NMN。

• 生成的 NMN 再次通过 NMNAT 酶转化为 NAD+。

• SIRT1 可激活修复蛋白，促进 DNA 双链断裂的修复。

• SIRT6 增强修复效率，与 PARP1 协作。

• SIRT7 帮助 DNA 损伤部位招募其他修复因子。

早衰

NAD+ 耗竭在正常衰老和加速衰老相关疾病中均起着重要作用。当 NAD+ 水平下降或 NAD+ 依赖的酶发生改变时，每一种原始衰老特征都会受到影响。

随着年龄的增长，NAD+ 水平下降，通过 NADPH 活性参与的线粒体电子传递产生的氧化应激会导致异常蛋白质聚集的积累。此外，NAD+ 水平下降会导致 sirtuins 活性减少，特别是 SIRT1、SIRT3 和 SIRT6，其产生的高浓度烟酰胺（NAM）副产物会抑制这些蛋白辅助 DNA 修复的能力。

NAD+ 水平下降还会对细胞能量代谢产生不利影响，特别是在维持、修复和线粒体生物生成方面。核-线粒体通信（由 PGC-1α 调控）也因 NAD+ 可用性下降而受到负面影响。在年老野生型小鼠中，由于 SIRT1-PGC-1α 信号受损，NAD+ 水平的降低会引发与年龄相关的线粒体生物生成下降。由于线粒体自噬机制受损，缺陷线粒体数量增加，产生大量活性氧（ROS），对细胞器造成损害，从而导致加速衰老。

NAD+对大脑衰老特征的影响

神经退行性疾病

神经退行性疾病的特点是特定神经元群体随着时间推移逐渐退化。引起神经退行的疾病可以根据主要的临床特征（如运动神经疾病或痴呆）、分子特性或生理学的神经退行模式分类。最常见的痴呆类型是阿尔茨海默病（AD），其影响了超过 65 岁人口的九分之一（10.8%），预计从目前的护理费用 3450 亿美元将增长至 2050 年的 1 万亿美元。

阿尔茨海默病的特征包括记忆丧失、失语症、定向障碍以及各种其他神经认知功能障碍。AD 的病理特征包括细胞外的淀粉样 β 蛋白（Aβ）斑块和细胞内由过度磷酸化 Tau 蛋白组成的神经纤维缠结。在临床前研究中，NAD+ 补充已显示能减少 AD 病理特征和 DNA 损伤反应。此外，在一个 DNA 修复缺陷型 AD 模型中，NR 补充能够减少 Tau 病理、神经炎症，并改善突触传递和认知功能。NR 还在另一 AD 小鼠模型（APP/PS1）中被证明有效，可以缓解神经炎症和细胞衰老。在另一项研究中，每天 250 毫克/千克的 NR 应用通过 PGC-1α 介导的 BACE1 降解减轻了 Tg2576 AD 小鼠模型皮质和海马中的淀粉样 β 毒性。

AD 患者的大脑神经元因线粒体自噬缺失积累了功能障碍或受损的线粒体。通过补充 NAD+ 前体，线粒体自噬和线粒体生物生成之间的平衡可以通过 NAD+-SIRT1-PGC-1α 通路或 DAF-16/FOXO 通路改善 AD 病理特征。总的来看，这些结果表明 NAD+ 补充是一种安全且有效的抗 AD 策略。

帕金森病（PD）是一种随着年龄增长逐渐恶化的神经退行性疾病，导致患者在控制身体运动方面出现严重困难。PD 的确切病因尚不完全清楚，但研究认为可能由遗传因素（如 SNCA 基因突变）和环境因素（如创伤性脑损伤）共同作用。

线粒体蛋白和溶酶体酶 β-葡糖脑苷酶 (GBA) 基因突变与 NAD+ 代谢的改变也被认为是 PD 的病因。在携带 GBA 突变的 PD 果蝇模型中，NR 的应用能够防止多巴胺能神经元丢失并改善运动障碍。运动障碍源于黑质中多巴胺能神经元的丢失，在这些神经元的细胞体和神经元突起中异常积累 α-突触核蛋白纤维。

PD 患者的细胞表现出 SARM1 的过度激活，其 TIR 结构域诱导轴突退化并耗尽轴突 NAD+，而 α-突触核蛋白与 NAD+ 竞争甘油醛-3-磷酸脱氢酶的结合，在路易小体中与 α-突触核蛋白共定位。鉴于在 PD 多个模型中观察到 NAD+ 水平下降，以及前体补充在 PD 模型中的初步成功，研究人员希望通过补充 NAD+ 来作为治疗此疾病的潜在目标。

目前，有两个临床试验正在进行中，使用一种专有配方的 β-烟酰胺单核苷酸结晶形式 MIB-626 治疗 AD 患者。第一个试验将评估 MIB-626 是否能跨越血脑屏障，以及 90 天的口服治疗是否能够提升大脑中的 NAD+ 水平。接下来，将进行为期 180 天的试验，评估淀粉样蛋白沉积、神经元/轴突退化、突触功能和神经炎症的生物标志物是否有所改善（NCT05040321）。

此外，还有一项独立试验（NCT04430517）旨在研究 NR 对轻度 AD 和认知障碍患者大脑能量代谢、氧化应激和认知功能的影响。

关于PD，目前有两个随机、双盲的临床试验正在进行，旨在评估 NAD+ 补充对 PD 患者的疗效。这些试验分别命名为NAD-PARK（NCT03816020）和NO-PARK（NCT03568968）。NAD-PARK 试验让患者口服 NR 补充剂 4 周，初步数据表明 PD 患者的大脑 NAD+ 水平增加，并改变了脑代谢。进一步的试验结果可能支持将 NAD+ 补充作为治疗这些使人衰弱的疾病的临床干预手段。

随着研究的深入，人们对 NAD+ 在维持细胞功能和延缓衰老中的作用有了更全面的了解，因此开发和应用提升 NAD+ 水平的策略成为研究热点。这些方法主要包括前体补充、酶活性调控以及生活方式干预。以下将对这些方法逐一展开说明。

通过饮食、运动以及NAD+ 前体补充剂（如 NR、NMN、NAM）三种方式提升 NAD+ 水平后对人体生理功能的改善

NAD+增强对多种生理功能和健康的益处，以及饮食、运动和补剂三种策略的结合能够显著提升健康水平和存活率。

前体补充

前体补充是最直接的提升 NAD+ 水平的方法，特别是在 Salvage 路径中，这些前体能通过多步骤代谢生成 NAD+。常用的 NAD+ 前体包括烟酰胺单核苷酸 (NMN)、烟酰胺核糖 (NR)、烟酸 (NA) 和烟酰胺 (NAM)。

1.烟酰胺单核苷酸 (NMN)

NMN 是 NAD+ 生物合成的直接前体，可以通过 Salvage 路径转化为 NAD+。研究表明，口服 NMN 能迅速被肠道吸收，并通过 SLC12A8 转运蛋白进入细胞。在小鼠模型中，补充 NMN 显著提高了多种组织（如肌肉、肝脏和大脑）的 NAD+ 水平，并改善了与年龄相关的病症，包括胰岛素敏感性降低、线粒体功能障碍和炎症。

2.烟酰胺核糖 (NR)

NR 是一种水溶性维生素 B3，能通过 NRK 激酶迅速转化为 NMN，再进一步生成 NAD+。NR 在改善线粒体功能、保护神经元和增强干细胞再生能力方面显示出良好效果。在临床前研究中，NR 能够缓解阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的小鼠模型中的病理特征，并改善认知和运动功能。

3.烟酸 (NA)

烟酸是传统的维生素 B3 形式，可通过 Preiss-Handler 路径生成 NAD+。NA 不仅能提升 NAD+ 水平，还显示出改善脂质代谢和降低胆固醇的效果。然而，NA 的一个显著副作用是引起潮红反应，这可能限制其在高剂量补充中的使用。

4.烟酰胺 (NAM)

NAM 是 NAD+ 水解的主要代谢产物，通过 NAMPT 催化被回收利用生成 NAD+。NAM 已被用于改善脑血管病变和中风后的恢复。然而，高剂量的 NAM 可能对 PARP 和 sirtuins 活性产生抑制作用，限制其应用潜力。

酶活性调控

除了直接补充 NAD+ 前体外，调控与 NAD+ 代谢相关的酶活性也是一种有效的策略，特别是针对那些导致 NAD+ 耗竭的消耗酶。

1.CD38 抑制

CD38 是一种 NADase，其活性随着年龄增长而增强，显著降低细胞内 NAD+ 水平。CD38 不仅直接消耗 NAD+，还对 NMN 和 NR 的代谢产生负面影响。CD38 抑制剂（如阿普酰胺类分子）已被证明能够显著提升 NAD+ 水平，并改善线粒体功能。此外，CD38 基因敲除小鼠的研究显示，其 NAD+ 水平和线粒体功能均显著改善。

2.PARP 抑制

PARP 在 DNA 损伤修复中消耗大量 NAD+。随着年龄增长，PARP 活性增加，进一步加速 NAD+ 的耗竭。PARP 抑制剂能够通过减少 NAD+ 的消耗来保护其水平，同时增强细胞的 DNA 修复能力。这些抑制剂在抗癌和延缓衰老相关研究中显示出潜力。

3.NAMPT 激活

NAMPT 是 Salvage 路径中的限速酶，其活性直接决定了 NAM 转化为 NAD+ 的效率。通过调控 NAMPT 活性，可以显著提高 NAD+ 的生物合成速率。这种方法正在成为开发 NAD+ 增强剂的新方向。

生活方式干预

自然提升 NAD+ 水平的一种方法是改变生活方式。研究表明，特定的饮食、运动以及其他干预措施可以有效提高 NAD+ 水平，并改善线粒体功能。

1.热量限制

热量限制通过降低 NAD+ 消耗和激活 sirtuins 通路，有助于维持或提升 NAD+ 水平。这种干预方式不仅能够延长小鼠的寿命，还能改善人类代谢健康。

2.运动

定期运动能够显著提高骨骼肌中的 NAD+ 水平。这种提升主要通过增加线粒体生物生成相关基因的表达（例如 PGC-1α 和 NRF1）实现，从而改善线粒体功能和整体健康状态。

3.饮食调控

富含 NAD+ 前体（如 NMN 和 NR）的食物，包括鳄梨、西兰花和牛奶，可能对 NAD+ 水平的自然提升有益。此外，多酚类化合物（如白藜芦醇）已被证明通过激活 sirtuins 间接提升 NAD+ 水平。

不同 NAD+ 提升策略的效果和作用机制

应用NAD+存在的一些问题

虽然提升 NAD+ 水平的策略展现了巨大的潜力，但仍有不少问题亟待解决。以下是几个主要挑战及未来研究的方向：

1. 剂量与安全性问题

尽管 NAD+ 前体补充剂（如 NMN 和 NR）在许多研究中显示出良好的耐受性，但长期使用的安全性仍未完全明确：

• 高剂量风险：高剂量的烟酰胺 (NAM) 或烟酸 (NA) 可能抑制重要酶（如 PARP 和 SIRT）的活性。这些酶对于 DNA 修复和维持细胞代谢至关重要，其抑制可能对细胞功能产生负面影响。

• 副作用：例如，NA 高剂量可能引起潮红反应，这会限制其在临床应用中的广泛性。

• 研究需求：未来需要更深入的研究来确定每种前体的最佳剂量范围，并系统评估长期使用的潜在副作用，以确保其安全性。

2. 疾病特异性问题

目前，NAD+ 增强在某些疾病中的作用已经得到验证，例如：

• 明确益处：在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）以及代谢障碍中，NAD+ 增强显示出改善认知功能和代谢健康的潜力。

• 不确定领域：在其他疾病（如癌症）中，NAD+ 水平升高的影响尚不清楚。特别是 NAD+ 可能会增强肿瘤细胞的代谢活性，从而促进其生长。

• 研究需求：需要针对不同疾病背景进一步研究 NAD+ 的具体作用，明确其在治疗中的适用范围，避免潜在风险。

3. 个体差异问题

每个人对 NAD+ 增强策略的反应可能因其基因和代谢状态的不同而差异显著：

• 吸收和代谢效率：某些人可能对 NMN 或 NR 的吸收较低，这会影响治疗效果。

• 个性化需求：基因背景、年龄、健康状态等因素都可能影响 NAD+ 补充的疗效。

• 解决方案：未来需要开发个体化的 NAD+ 增强方案，根据患者的特定需求调整剂量和使用方式，以实现最佳疗效。

总而言之，NAD+ 是维持细胞代谢、基因稳定性和健康老化的关键分子，其水平的下降与多种衰老相关疾病密切相关。通过前体补充、酶活性调控和生活方式干预等方法提升 NAD+ 水平，为延缓衰老和治疗慢性疾病提供了重要的可能性。但仍需克服剂量、安全性、疾病特异性和个体差异等问题，来发挥NAD+作用，使其能够全面普及应用。

在应用 NAD+时，小编建议聚焦于以下几个方面：

通过解决这些问题，NAD+ 应用有望成为促进健康老化和治疗慢性疾病的重要工具，为人类健康提供新的希望。

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