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有望验证 NAD+ 皮肤局部应用的适用性
作者 | 陈访达
近年来，NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）作为抗衰领域的明星分子，引发了科学家、医美行业的广泛关注，但其在皮肤抗衰中的潜力才刚刚显现。随着研究深入，科学家发现，结合槲皮素和依诺索酮等植物化合物，可以有效增强 NAD⁺ 对皮肤衰老的保护作用。
韩国LG家庭和健康护理研发中心与中国复旦大学药学院天然药物学系提出的这种创新方法不仅能对抗紫外线引起的皮肤老化，还能通过激活长寿蛋白、自噬和线粒体功能，深层改善皮肤状态。NAD⁺ 的护肤奇迹或许将颠覆传统抗衰理念，让肌肤“青春永驻”也许不再只是幻想。
01.
NAD+：
衰老的敌人，皮肤年轻的守护者
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是细胞中至关重要的生物分子之一，广泛参与细胞内的氧化还原反应。它在维持细胞代谢、能量生产和基因修复等过程中发挥着核心作用。NAD+的氧化形式（NAD+）与还原形式（NADH）之间的电子转移不仅是细胞能量代谢的关键，还涉及到多种酶反应，如聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）、sirtuins（去乙酰化酶）以及一些NAD+依赖的糖原水解酶（如CD38和CD157）等。
NAD+的代谢路径
NAD+的生物合成途径较为复杂，主要包括：通过从头合成将色氨酸转化为喹啉酸（QA），通过回收烟酰胺（NAM）和烟酸（NA），以及通过回收烟酰胺核糖（NR）等机制。这些途径在酵母和脊椎动物中都得到了高度保留，是生物体内维持NAD+水平的关键。
近年来，研究发现，随着年龄的增长，NAD+水平会出现显著下降，而这一现象与衰老及与年龄相关的疾病密切相关。NAD+水平的下降可能源自多种代谢机制，包括烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）表达降低导致的合成减少，CD38上调引起的NAD+降解或回收增加，及NAD+的过度消耗以应对退行性代谢或炎症等问题。尽管NAD+下降是衰老的结果还是原因，仍存在争议，但据补充NAD+的相关研究表明，它能够有效改善衰老的生理表现，并有望逆转衰老进程。
在动物实验中，已有实验证明补充NAD+前体被证实能够延缓衰老，并改善多种衰老相关疾病的症状。例如，NAD+补充能改善神经退行性疾病、增强线粒体功能、提高肌肉功能、改善葡萄糖代谢，并在衰老相关的病理条件下改善胰岛素敏感性。然而，对于其在人体内的长期效果和最终对寿命的影响，仍需要更多的研究和验证。
多种不良生活习惯都会导致NAD+水平的下降
针对NAD+对皮肤的影响，虽然已有一些关于NAD+前体对皮肤细胞体外效果的研究，但关于NAD+在皮肤老化中的具体作用和机制仍不明确。现有的研究主要集中在烟酰胺（NAM）、烟酰胺核糖（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN）等前体物质的效果上，但这些研究的实验结果较为有限。为了进一步促进NAD+的应用，尤其是在抗衰老和护肤领域，需要深入探讨NAD+在皮肤中的药理作用及其机制。
本研究的重点在于探讨NAD+对人类成纤维细胞的作用，并开发了通过植物化学复合物增强这一作用的方法。槲皮素和依诺索酮可以通过协同作用，提高了外源性NAD+的生物利用度，并通过抑制成纤维细胞中CD38的表达来增加细胞内的NAD+水平。
02.
槲皮素和依诺索酮：
NAD+发挥神力的得力干将
尽管关于游离NAD+和与蛋白结合的NAD+如何区分存在不同的研究方法和论点，但学术界普遍认为细胞内的NAD+浓度大约在0.2到0.5毫摩尔（mM）之间。尽管NAD+及其前体物质是否能穿透细胞膜仍有争议，但一些研究表明，向细胞外补充NAD+能够提高细胞内部的NAD+水平。例如，在神经细胞中，NAD+会通过一种叫做连接蛋白43（CX43）的通道被吸收。
此外，有研究表明，当向斑马鱼幼虫的水中加入外源性NAD+时，幼虫体内的NAD+水平会显著提高。虽然目前尚不完全清楚外源性NAD+如何被运输进入细胞，但已有证据表明它能够通过细胞膜。
在补充外源 NAD +的情况下，CD38 抑制导致 细胞 NAD +升高
在一些实验中，科学家们发现，当向细胞添加外源性NAD+时，细胞内的CD38蛋白出现表达增加。CD38是一种通过分解NAD+来生成其他分子的酶，其可以影响细胞的NAD+水平。CD38的过度表达与一些疾病和衰老过程中的NAD+水平下降有关。有研究表明，减少CD38的表达可以增加细胞内的NAD+浓度。
在这项研究中，研究人员发现，槲皮素和依诺索酮这两种物质能够抑制CD38的过度表达，从而帮助维持细胞内的NAD+水平。当槲皮素和依诺索酮与外源性NAD+一起使用时，细胞的NAD+/NADH比值显著增加，表明细胞内NAD+的浓度有所提升。进一步分析显示，当补充NAD+和这两种物质时，细胞内NAD+的代谢产物发生了变化，NAM（一种NAD+的代谢产物）含量有所下降，这表明CD38的分解作用受到了抑制。
这些发现表明，槲皮素和依诺索酮的组合能够有效增强外源性NAD+的生物利用度，帮助细胞更好地利用补充的NAD+，从而可能对延缓衰老或治疗相关疾病提供一种新的策略。
03.
提升细胞内NAD+水平，
让皮肤连紫外线都不怕
众所周知，紫外线（UV）被认为是导致皮肤老化和损伤的主要因素之一。紫外线中的UVB对皮肤细胞能造成特别的损害，它不仅会直接损伤皮肤细胞的DNA，还会通过降低细胞内的NAD+水平干扰细胞的正常代谢和修复过程。有研究揭示，通过补充外源性NAD+或增强NAD+的合成，能够有效减轻紫外线对皮肤细胞的有害影响，甚至为抗衰老提供新的可能性。问题就在于，能提升NAD+有效生物利用率的方法十分有限。我们真的没有办法吗？
紫外线穿透人体皮肤示意图
在这项研究中，科学家们探索了通过提升细胞内NAD+水平是否能够防止紫外线引起的皮肤光老化。研究发现，当用NAD+和增强复合物（包括NAD+及其相关物质）处理细胞时，可以显著减少紫外线引发的衰老标志物的过度表达。具体来说，三种与衰老相关的基因 -- P16、CAV1和P21的表达量在紫外线照射后通常会升高，这标志着细胞正在经历衰老。经过NAD+和增强复合物的治疗，这些基因的表达量得到了显著抑制，分别降低了68.05%、49.26%和29.73%。这表明NAD+和增强复合物对抗衰老的作用是明显的，而且这种组合比单独使用NAD+更为有效。
NAD + 升高可增强成纤维细胞的伤口愈合
紫外线照射还会引发皮肤中一种名为MMP-1（基质金属蛋白酶1）的酶过度表达，这种酶的增多是皮肤出现皱纹和老化的主要原因。研究结果显示，NAD+和增强复合物的组合治疗能够显著减少紫外线引发的MMP-1过度表达，减少皮肤皱纹的形成。具体而言，NAD+和增强复合物能够将MMP-1的过度表达抑制约55%，虽然这一差异未达到统计学意义，但从生物学角度来看，这一抑制效果已表明它有助于皮肤抗衰老。
在细胞活力方面，研究也发现NAD+和增强复合物可以有效提高细胞对紫外线的抗性，减少紫外线诱导的细胞毒性。在紫外线照射后的细胞活力分析中，NAD+和增强复合物的联合使用使细胞活力提高了24.4%，表明这种组合能有效保护细胞免受紫外线伤害。
外源性 NAD +对紫外线诱导的光老化的保护作用
此外，紫外线对细胞DNA的损伤是不可忽视的，尤其是DNA双链断裂，它是细胞衰老和癌变的主要诱因之一。研究表明，紫外线照射会导致严重的DNA损伤，具体表现为γ-H2AX的增高，γ-H2AX是一种用于检测DNA双链断裂的标志物。研究中通过使用彗星测定法（Comet Assay）进一步确认，紫外线照射后，细胞内的DNA出现断裂和损伤。然而，补充NAD+和增强复合物后，DNA损伤得到显著缓解，表现在荧光信号中的DNA尾巴长度明显减少，表明细胞修复能力得到了提升。
这些研究结果表明，提升细胞内NAD+水平能够显著改善紫外线引发的DNA损伤，帮助细胞修复受损的DNA，并且减缓衰老过程。NAD+不仅有助于提高细胞活力，还能在紫外线照射后保护DNA免受损伤，从而减少衰老和老化相关疾病的风险。
04.
总结与展望
总之，NAD+在皮肤衰老研究中的潜力已逐渐得到认可，外源性NAD+的补充显示出在减缓紫外线引发的光老化及内在衰老过程中的积极效果。通过与植物化学物质结合，研究不仅提升了NAD+的抗衰老功效，还为未来皮肤衰老治疗提供了创新的方向。尽管当前仍需进一步研究其具体机制，但这一发现无疑为改善皮肤衰老提供了新的可能，尤其对NAD+水平较低的个体，可能成为一种有效的辅助治疗方法。
槲皮素 ( a )、依诺索酮 ( b )、NAD + ( c )、NAD +和槲皮素 ( d ) 以及 NAD +和依诺索酮 ( e ) 对 LPS 诱导的 RAW264.7 细胞中 NO 水平抑制的剂量依赖性影响
展望未来，NAD+及其前体在皮肤衰老治疗中的应用前景广阔。随着对NAD+作用机制的深入研究，科学家们将能够更好地理解其在皮肤细胞中的具体功能，尤其是在调节细胞代谢、延缓衰老和促进修复过程中的作用，这将为开发更加精确和个性化的抗衰老疗法奠定基础。研究表明，植物化学物质如槲皮素和依诺索酮与NAD+联合应用时能增强其抗衰老效果，这为优化NAD+疗法提供了新的策略，未来可能探索更多天然成分以提高疗效和安全性。
同时，随着个体差异的加深，未来的NAD+疗法可能会实现个性化定制，结合基因组学和代谢分析精准调整治疗方案，从而提升治疗效果并减少副作用。随着NAD+在基础研究中展现的潜力，预计其将在皮肤护理产品中广泛应用，成为美容与护肤行业的新趋势。跨学科的合作将进一步推动NAD+在衰老治疗中的创新应用，促进基础研究与临床治疗的结合。总体而言，NAD+的抗衰老潜力仍在持续挖掘中，未来有望为皮肤衰老治疗带来革命性进展，满足消费者对安全、有效、无创治疗方案的需求！
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