微信改版，容易找不到咱们的文章，记得把“细胞王国”公众号设为星标⭐️哦～
多项动物实验证明二甲双胍延缓肾脏衰老的功效
作者 | 陈访达
随着岁月的流逝，肾脏这个“勤劳的小管家”也难逃时光的催促，变得越来越脆弱。虽然衰老不会直接“敲门”，但身体机能的变化却在悄悄削弱它的“自我维修技能”，让慢性肾病和终末期肾病更容易找上门。
如今，研究人员发现了一位可能的“救星” -- 二甲双胍。这位“药界老将”不仅在降糖战场上有一席之地，还在许多临床实验中展现出抗肾脏衰老方面的惊艳潜力。今天我们就来讨论讨论肾脏衰老、机制以及二甲双胍抗肾脏衰老的潜在作用吧！
01.
二甲双胍：延缓肾脏衰老的潜在新策略
随着全球人口老龄化的加速，老年人群体面临的健康挑战愈加严峻，年龄相关疾病成为了医疗体系的主要负担之一。在众多器官中，肾脏是衰老最为显著的受害者之一。肾脏作为人体的重要代谢器官，负责血液的过滤和代谢废物的清除，其衰老过程对身体健康的影响尤为深远。虽然衰老本身并不会直接造成肾脏损害，但随之而来的生理变化会降低肾脏的自我修复能力，使其更容易受到疾病的侵袭，尤其是慢性肾病和终末期肾病的风险增加。
近年来，随着研究的深入，越来越多的证据表明，二甲双胍作为一种广泛应用的药物，可能在延缓肾脏衰老的过程中发挥重要作用。二甲双胍以其显著的抗衰老效果，在动物模型中展现了抑制肾脏衰老的潜力。虽然这一领域的临床试验尚在进行中，但已有的研究结果无疑为未来的治疗提供了新的思路。
二甲双胍，抗衰抗糖的“全能神器”
肾脏衰老的机制复杂且多样，其中氧化应激、炎症反应以及DNA损伤被认为是主要的致病因素。活性氧（ROS）在衰老过程中的积累被认为与肾脏功能的退化密切相关，ROS对细胞的损害加剧了肾脏衰老。此外，纤维化和自噬功能的减弱也加速了这一过程。为此，科学家们正在努力开发能够减缓这些过程的干预策略，其中二甲双胍的研究备受关注。
先前的研究表明，二甲双胍不仅能够抑制与衰老相关的基因表达，还能够通过改善肾脏的细胞功能，如减轻系膜细胞的损伤、减少足细胞的丢失以及减缓肾小管间质的损伤，发挥抗衰老作用。在动物模型中，二甲双胍展现了延长寿命的潜力，且其抗衰老效果已在多种实验中得到验证。
二甲双胍可以从多机制入手延缓衰老
因此，二甲双胍作为一种潜在的抗肾脏衰老药物，或许能够为减缓肾脏衰老、预防与年龄相关的肾脏疾病提供新的临床应用。尽管这一领域的研究仍处于探索阶段，但二甲双胍的广泛药理作用和良好的实验结果无疑为其未来的临床应用奠定了基础。
02.
肾脏的衰老变化：
从结构、功能到通路
随着年龄的增长，肾脏会经历显著的结构和功能变化。在结构上，肾脏的肾单位数量会减少，70至75岁的人群相较于19至29岁年轻人，完整肾单位的数量减少约50%。从整体上看，肾脏体积缩小，表面变得更加粗糙，肾小球出现硬化，基底膜增厚，足细胞丧失，肾小管萎缩以及间质纤维化等现象逐渐加重。同时，肾脏的血管系统变窄，血流逐渐从皮质转移至髓质，传入和传出血管萎缩以及肾小管周围毛细血管丧失，导致肾单位循环减少，从而加剧硬化和间质损伤。这些血流动力学的改变都会进一步导致肾小管周围毛细血管灌注不足，促使肾小管细胞死亡，并因缺氧而加速萎缩。
肾脏衰老对比
在功能上，肾脏的主要功能如排泄代谢废物、调节体液平衡及酸碱平衡和内分泌功能等都会受到衰老的影响。最显著的变化表现为估算肾小球滤过率（eGFR）逐年下降，每年约下降3.8ml/min/1.73m²，与慢性肾脏病（CKD）的发生风险增加相关。肾小管功能减退表现为钠重吸收、钾排泄能力下降及尿液浓缩能力减弱，肾功能的丧失也成为高血压、糖尿病和心血管疾病的重要危险因素。此外，随着肾脏衰老，Klotho蛋白的分泌会减少，Klotho在调节IGF-1R/RAC1/OLR1信号通路方面起着重要作用，通过减轻肾脏中氧化低密度脂蛋白的沉积，从而改善足细胞损伤。
影响肾脏衰老的因素及衰老后的变化
肾脏衰老的机制较为复杂，涉及Klotho和SIRT家族成员等关键因子的作用。Klotho蛋白能通过与肾脏表面受体结合，发挥抗衰老作用，其缺乏会加速衰老过程，并与慢性肾脏病的进展及相关并发症密切相关。此外，SIRT1、SIRT3、SIRT6和SIRT7等去乙酰化酶在延缓肾脏衰老过程中起着积极作用。SIRT1通过调节与衰老相关的转录因子，如p53、NF-κB等，发挥抗衰老效果；SIRT3在线粒体中高度表达，有助于减少肾脏的氧化应激和炎症反应；SIRT6的缺乏则可能加重急性肾损伤的发生。
03.
二甲双胍的抗肾脏衰老作用：
抗氧化、抗纤维化、抗炎症···
二甲双胍（Metformin）作为一种常用于治疗2型糖尿病的药物，近年来被广泛研究其在抗衰老和延缓肾脏衰老中的潜力。衰老过程中，肾脏细胞面临氧化应激、慢性炎症、纤维化、能量代谢紊乱等多重挑战，这些因素会导致肾脏功能的衰退。二甲双胍通过多种机制在延缓肾脏衰老方面发挥了重要作用。
首先，二甲双胍能够显著抑制氧化应激。氧化应激是肾脏衰老的重要病理因素之一，过量的活性氧（ROS）能够引起细胞膜、DNA和蛋白质的氧化损伤，从而导致细胞功能障碍。二甲双胍通过减少内源性ROS的生成，尤其是通过抑制足细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的活性，减轻氧化损伤。研究表明，二甲双胍通过激活AMPK通路，促进抗氧化酶（如SIRT3）的表达，进一步增强线粒体的抗氧化功能，减缓衰老过程。此外，二甲双胍还能够调节AGEs（晚期糖基化终产物）与肾小管系膜细胞的相互作用，从而抑制由AGEs诱导的细胞衰老。
二甲双胍延缓肾脏衰老的潜在保护机制
其次，二甲双胍对肾脏炎症具有显著的抑制作用。随着衰老的进展，衰老细胞分泌的SASP因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）会加剧局部炎症反应，进一步损害肾脏组织。二甲双胍通过激活AMPK，抑制NF-κB信号通路，减缓促炎因子的产生，降低肾脏的炎症水平。通过抑制炎症反应，二甲双胍不仅可以减缓衰老相关的肾脏损伤，还能减轻由慢性炎症引发的其他衰老相关并发症。
此外，二甲双胍还能够减轻肾脏纤维化，这是肾脏衰老的一个关键病理特征。衰老细胞分泌的促纤维化因子（如TGF-β）会促进肾脏成纤维细胞的活化，导致过量的细胞外基质沉积，最终导致肾脏功能的丧失。二甲双胍通过调节TGF-β/Smad信号通路，降低TGF-β的表达，并通过激活AMPK抑制Smad3的磷酸化，减缓纤维化的进程。此外，二甲双胍通过减少NLRP3炎症小体的激活，进一步减轻肾脏的纤维化程度，保护肾单位免受损伤。
多项临床实验揭示二甲双胍对肾脏的影响
在自噬调节方面，二甲双胍也显示出强大的作用。衰老过程中，自噬活性下降，导致衰老细胞内损伤蛋白和线粒体堆积，进一步促进衰老进程。二甲双胍通过激活AMPK，抑制mTOR通路，促进细胞内自噬作用，从而增强衰老细胞的清除能力。研究表明，二甲双胍能够增强肾小管细胞和足细胞的自噬活动，提高其存活率，并延缓衰老过程。
此外，二甲双胍还具有类似热量限制的效果。热量限制被认为是延缓衰老和预防多种衰老相关疾病的有效方法。二甲双胍通过激活SIRT1、SIRT3等长寿基因，改善胰岛素敏感性、能量代谢和细胞功能，起到了模拟热量限制的作用，从而延缓肾脏衰老。
总体而言，二甲双胍通过调节氧化应激、炎症反应、纤维化、自噬以及模仿热量限制等多种机制，延缓肾脏衰老过程，具有广阔的临床应用前景。尽管现有研究多为动物实验，且临床证据尚不充分，但二甲双胍在抗衰老领域的潜力仍然不容忽视。
04.
抗衰药物总结与展望
总的来说，目前的抗衰老药物和疗法的研究已经取得了一些进展，但大多数仍处于临床试验阶段。例如，NAD+前体、白藜芦醇、二甲双胍和雷帕霉素都是潜在的抗衰老剂。NAD+作为细胞内的重要辅酶，其水平与衰老密切相关，低NAD+可能引发DNA损伤和线粒体问题。雷帕霉素在小鼠实验中展现了延长寿命的效果，但在人类中可能带来严重副作用，如蛋白尿。白藜芦醇对动物的肾脏衰老有一定益处，但在人类研究中效果不一。二甲双胍作为抗糖尿病药物，凭借其良好的耐受性和成本效益，也在抗衰老研究中占据了一席之地。
总体来说，二甲双胍在抗衰老领域的潜力仍然是一个充满希望的研究方向，但要将这些实验室发现转化为广泛适用的治疗方法，还需要进一步的研究。未来的临床试验和研究将帮助我们更好地理解二甲双胍在减缓肾脏衰老中的作用，并评估其在不同人群中的适用性。
加小编聊聊微生物与大脑衰老和健康
