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颅骨内含有受保护且动态扩张的骨髓微环境
作者 | 尼奥
你曾想过，骨髓不仅仅是我们血液的制造工厂，它的微环境和细胞动力学还深刻影响着我们的健康，甚至与抗衰还息息相关？从颅骨到长骨，每一块骨骼在维持造血功能方面的角色各不相同。
最近，来自德国马克斯·普朗克生物化学研究所的最新研究揭示了颅骨骨髓与长骨骨髓之间的显著差异，尤其在衰老过程中，颅骨骨髓的独特韧性和增生能力使其成为全身造血功能的重要支柱，甚至可能是人体中少有的免受衰老部位。这一发现为我们理解衰老与免疫衰退提供了新的视角，也为未来的治疗策略和药物开发提供了潜在的突破口。
01.
颅骨与长骨：
骨髓也有不同角色与衰老抗性
骨髓，这个人体的“血液工厂”，不仅在身体内保持着造血干细胞（HSC）的自我更新和命运控制，而且不同部位的骨髓竟然有着各自独特的“个性”。颅骨，作为大脑的保护盾，是通过膜内骨化形成的，和那些常见的长骨（比如大腿骨）完全不同。长骨会经历软骨内骨化，并承受着巨大的压力，而颅骨则薄而扁平，似乎更专注于保护而非承重。
有趣的是，尽管在稳态下，颅骨和长骨的骨髓中都分布着造血干细胞，但当小鼠接受造血干细胞移植时，颅骨和骨骺的“接纳”能力显著高于骨干。这表明，颅骨的骨髓不仅在成人阶段持续扩展，还在衰老过程中展现出对骨髓微环境老化的惊人抵抗力，逐步增加其全身造血的贡献。
这与长骨的骨髓截然不同，后者在衰老时容易出现各项功能的下降，尤其是在淋巴细胞的生成上。而颅骨的骨髓似乎总能保持强劲的造血动力，似乎有种“永葆青春”的能力。换句话说，颅骨骨髓可能在衰老、疾病，甚至药物治疗中，发挥着与长骨完全不同的作用。这个发现告诉我们，骨髓不仅仅是一个单一的“血液生产线”，不同部位的骨髓可能各有特色，甚至在衰老过程中各自担当着不同的“任务”。
02.
衰老过程中的头骨骨髓变化：
小鼠与人类的比较
为了了解成年期头骨骨髓（BM）如何随着年龄的增长而变化，研究人员对不同年龄段的小鼠进行了分析，分别为：年轻小鼠（10-14周）、中年小鼠（31-37周）、老年小鼠（52-75周）和衰老小鼠（95周以上）。初步的立体观察发现，年轻小鼠的头骨中，只有额骨和顶骨的少部分区域充满了血液，这些区域主要由血管和周围的骨髓组成，而其余部分则充满了血细胞。随着年龄增长，中年小鼠的头骨中血管显著增多，老年小鼠则出现了更大范围的血管扩张。
成人颅骨中血管随年龄增长而扩张
通过流式细胞分析，研究人员发现血管扩张的同时，头骨中的造血细胞数量也显著增加，包括造血干细胞（HSC）、造血祖细胞和基质细胞等。研究还发现，雌性小鼠的头骨骨髓扩展速度明显比雄性小鼠更快。此外，头骨骨髓的扩张导致了头骨整体厚度的增加，而皮质骨板的厚度并未减少。
免疫荧光分析还显示，在老年小鼠中，破骨细胞数量明显增加，这表明骨髓扩展可能与破骨细胞的骨吸收活动有关。
为了了解这种变化是否也发生在人类身上，研究人员分析了36名患有小脑动脉瘤的老年患者的CT扫描图像。结果显示，老年人的内外皮质骨板之间的空间显著增大，尤其是女性患者的骨髓扩展程度更为明显，显示出与小鼠相似的性别差异。这表明，在小鼠和人类中，随着年龄的增长，头骨骨髓的体积都会大幅增加，且性别差异也是一个重要因素。
03.
骨髓血管扩张：HSPC是头号推手
前文提到，在衰老过程中，骨髓中的造血干细胞（HSPC）数量和分化能力都会发生变化。为了探索这些细胞是否会促进头骨骨髓（BM）的扩张，研究人员将来自年轻和老年小鼠的骨髓细胞分离出来，移植到经过辐射处理的年轻小鼠体内。结果显示，来自老年小鼠颅骨的细胞在受体小鼠体内引起了显著的头骨血管扩张，扩张程度是来自年轻小鼠细胞的2.2倍。
此外，研究还发现，不同部位的骨髓对这些变化的反应不同。虽然老年小鼠的颅骨和股骨骨髓中的HSPC数量都增加，但对股骨骨髓的影响要小于颅骨。
造血细胞对颅骨血管的调节
为了进一步验证HSPC是否直接参与骨髓扩展和血管生长，研究人员使用了前列腺素E2（PGE2）和AMD3100两种治疗方法，这两种药物分别能够调节HSPC的数量。PGE2治疗显著增加了头骨BM中HSPC的数量，进而促进了骨髓血管的扩展。而AMD3100则通过促进HSPC进入血液循环，减少了颅骨BM和血管的扩展。
这些实验结果表明，HSPC的数量和活性可以通过治疗进行调节，从而影响头骨骨髓的扩展和血管的生长，揭示了衰老过程中骨髓微环境的动态变化。
03.
衰老对骨髓微环境的影响：
头骨与股骨的比较
随着年龄的增长，骨髓中的微环境会发生变化，这些变化可能会干扰造血干细胞（HSC）的正常功能，影响其自我更新和分化能力。为了了解衰老是否以相同方式影响头骨和股骨的骨髓，研究人员对这两个区域中的脂肪积累和炎症反应进行了分析。
首先，研究发现脂肪细胞在衰老的股骨中显著增加，尤其是在股骨的干骺端区域，增幅达到5.9倍。而在颅骨中，脂肪细胞的数量变化较小。脂肪细胞的积聚已知会对HSC功能产生负面影响，因此股骨BM的脂肪增加可能是衰老骨髓功能受损的一个原因。
老化颅骨骨髓的特性和功能
接下来，研究人员分析了12种促炎细胞因子的表达情况。结果显示，老年颅骨中的唯一显著增加的因子是IFNγ，而在老年股骨中，七种促炎因子（包括TNF和IL-6）的表达都显著高于年轻小鼠，尤其是在股骨中，这进一步支持了股骨骨髓中的衰老特征更为突出。
在衰老过程中，HSC往往表现出向髓系细胞（如粒细胞和单核细胞）倾斜的趋势，而淋巴细胞的生成减少。通过流式细胞术，研究人员发现，与颅骨相比，老年股骨中的多能祖细胞和髓系祖细胞的比例显著增加，但红系祖细胞并未增加。这表明，股骨骨髓中的造血偏向髓系，而非红系。
VEGF 在颅骨血管生长中的作用
此外，研究还发现，在老年股骨中，髓系决定因子（如Cebpa和Spi1）的表达显著上调，这表明髓系分化的某些阶段在股骨中受到影响。为了进一步验证这一点，研究人员还通过辐射实验观察了衰老小鼠外周血中髓系细胞的输出。结果显示，老年小鼠在股骨屏蔽后，外周血中髓系细胞的输出显著增加，证明股骨的骨髓在衰老中有更强的髓系输出倾向。
这些研究结果表明，虽然衰老会导致骨髓微环境的变化，但颅骨骨髓相对较能适应衰老过程，仍能维持健康的造血环境，而股骨骨髓则表现出更多的衰老特征，尤其是脂肪积聚和促炎因子的增加。
04.
总结与实际应用
研究人员的研究揭示了骨髓（BM）在不同部位之间的显著差异，尤其是在颅骨和长骨之间。与大多数其他器官和长骨在胚胎和出生后的血管化过程不同，颅骨中的血管生成持续到成年，并在整个生命中不断进行。这一持续的血管生成在颅骨BM中表现为大口径的血管网络，这些血管与造血细胞群紧密相连，是颅骨BM环境中的重要特征。
这种持续的血管生长和骨髓扩展依赖于血管内皮生长因子A（VEGFA）及其受体VEGFR2，这些因子在许多器官的发育和再生过程中起着关键作用。研究人员发现，颅骨BM中的造血干细胞（HSPC）表达的VEGFA水平明显高于其他分化的造血细胞。此外，循环系统中的VEGFA也有助于促进颅骨血管的生长和骨髓的扩展，这与研究表明VEGF可以延缓衰老、延长寿命的结果相一致。
成人颅骨血管生长和BM扩张的病理生理调控
此外，骨髓的行为并不仅仅受血管生长的影响，它还受到BM内皮细胞和网状细胞的调控，这些细胞通过释放干细胞因子（SCF）和其他信号分子（如CXCL12）为造血干细胞提供必要的支持。研究表明，在怀孕或缺血性中风等特定生理或病理情况下，造血细胞的生成会增加，导致骨髓的扩展。但这种扩展在承重的长骨中受到机械负荷的制约，骨髓扩展受到一定限制。
与长骨不同，颅骨的骨髓对衰老相关的退化过程（如脂肪积聚、炎性细胞因子的增加和血管损伤）表现出更强的抵抗力。研究人员认为，这可能是因为颅骨的骨髓相对“年轻”，因为它在成年后继续发展，或是由于颅骨骨髓中存在某些未知的细胞或分子特征，这些特征使其在衰老过程中能够保持更高的功能。
人类对于骨骼的探索还远不止于此···
总的来说，这项研究的发现为衰老相关疾病的治疗提供了多方面的实际应用潜力。首先，通过调节颅骨BM中的血管生成和造血干细胞（HSPC）的功能，可以改善衰老过程中骨髓功能的衰退，进而应对贫血、免疫衰退等问题。此外，研究表明颅骨BM对衰老的适应性较强，尤其在血管生成、脂肪生成和炎症反应上表现出较高的抵抗力，这为老年疾病的干预提供了新的方向。调控血管生成因子（如VEGFA）或其他相关通路，可能有助于恢复骨髓功能和促进骨骼健康。该研究还可能为神经退行性疾病的早期诊断和治疗、衰老过程的药物干预提供新思路，同时为衰老相关的诊断工具和个性化治疗方案的开发奠定了基础。
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