《Cancer Medicine》杂志. 2023年6月 27日在线发表意大利University of Padua的Mario Caccese , Fabio Busato , Angela Guerriero ,等撰写的《放射治疗和全身治疗在脑膜瘤中的作用:现况和未来。The role of radiation therapy and systemic treatments in meningioma: The present and the future》（doi: 10.1002/cam4.6254. ）。
脑膜瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤。对其的标准治疗是手术，且是可以治愈的。辅助放疗保留用于新诊断的II级和III级脑膜瘤，复发患者或手术不根治或不可行的患者。然而，这些患者中约有20%不能接受进一步的手术和/或放射治疗。全身肿瘤治疗可以在这种情况下找到它的位置。几种酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼)已得到测试，结果不满意或阴性。贝伐单抗在这些患者中显示出令人鼓舞的结果。已经报道免疫检查点抑制剂的免疫治疗的有趣的结果和适度的客观应答反应率。一些正在进行的研究正在评估不同的靶向治疗和多模式治疗;结果将会被公布。对脑膜瘤分子特征的更好理解不仅使人们能够收集更多关于脑膜瘤发病机制和预后的信息，而且新的靶向治疗、免疫治疗和生物药物的可用性也扩大了脑膜瘤患者群体潜在有效治疗的范围。本综述的目的是通过对正在进行的试验和未来治疗前景的分析，探讨脑膜瘤的放疗和全身治疗。
1引言
脑膜瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的39%；发病率为9.12 / 10万。5年生存率为88.2%。几项研究表明，神经纤维瘤病2型(NF2)患者患脑膜瘤的遗传易感性:NF2是一种常染色体显性遗传病，由NF2基因改变导致肿瘤抑制蛋白功能丧失,50%-75%有这种基因改变的患者患脑膜瘤。这些典型的II级或III级脑膜瘤具有较强的进袭性（aggressive）行为，复发率更高，预后较差。NF2基因的改变也可能是体细胞突变，因为已经在多种脑膜瘤中发现了几种体细胞突变，包括AKT1、PIK3CA、SMO、TRAF7、POLR2A和KLF4。另一方面，一部分脑膜瘤含有BAP1、SMARCB1和SMARCE112-15的种系突变：影响TERT启动子的突变或甲基化模式的改变似乎与更具进袭性的行为有关。脑膜瘤在T1加权序列上表现为等信号，在T2/ flair加权序列上表现为高信号，在脑部MRI上注射钆剂后表现有明显的对比增强。核医学图像，如正电子发射断层扫描(PET)获得的图像，越来越多地用于脑膜瘤的检查，因为在特定情况下，使用特定的代谢示踪剂可以从定量和定性的角度提供更好的信息。考虑到脑膜瘤经常表达生长抑素受体-2，使用生长抑素类似物的示踪剂(68Ga-DOTATE或90Y-DOTATOC)是相当广泛的，尽管迄今为止它还不能被视为标准的临床实践。一些研究已经证明，这种类型的检查识别脑膜瘤的能力甚至比脑MRI更有效，并且可以更好地确定肿瘤的扩展范围，从而制定放射治疗计划。历史上，这类肿瘤的治疗仅限于手术或放疗。文献中的一些临床前数据已经评估了新药，但几乎所有这些治疗似乎都没有确定临床环境中的客观益处。其原因可能是细胞培养和动物模型的代表性较差，没有考虑组织结构、肿瘤微环境和肿瘤内异质性。所有这些参数在临床上都能显著影响几种药物的活性。此外，即使肿瘤生长速度低，增殖缓慢，也可能是决定临床治疗失败的一个限制因素，而这些治疗在临床前已经显示出有希望的结果。正如一些研究小组所争论的那样，新的临床前模型的实施，给脑膜瘤的分子特征提供了更重要的作用，可以为更容易转移到临床环境的新模型铺平道路。另一种解释可能是，如下所述，根据临床前经验评估新疗法的临床试验尤其缺乏动力，因为接受治疗的患者数目很少。然而，随着新药物的出现，以及对分子特征和由此衍生的治疗可能性的了解的增加，我们选择报告脑膜瘤系统治疗的最新进展。考虑到脑膜瘤的发病率、某些形式的进袭性(特别是III级)以及目前的手术和放疗技术能够延长进展时间(这通常是不可避免的)，当不再推荐局部治疗时，可能会有越来越多的患者需要全身治疗。出于这个原因，研究必须能够保证越来越个体化的治疗，这可以改善这些患者的结果，目前，尚无治疗方案。无论是一般肿瘤学还是神经肿瘤学，在临床试验和临床实践中，选择治疗方法时，从分子角度精确医学和准确选择患者应该是绝对优先考虑的。本综述的目的是通过对正在进行的试验和未来治疗前景的分析，探讨脑膜瘤的放疗和全身治疗。本研究已获得 Veneto肿瘤研究所IOV-IRCCS伦理委员会批准(No. 6/2023)。
2.组织学、分级和分类
对中枢神经系统肿瘤的基因组结构有了更好的了解，使得分类得以重组，不仅考虑到形态学方面，而且还将诊断与分子改变结合起来。在我们医院治疗的患者的脑膜瘤标本的组织学特征如图1所示。2016年WHO对中枢神经系统肿瘤的分类首次引入了这种综合诊断。2016年WHO分类确定了15种不同的脑膜瘤变异，分为9种WHOI级亚型、3种WHO II级亚型(非典型)和3种WHOIII级亚型(间变性)。WHO2021年分类保留了以前分类中的15种不同的脑膜瘤亚型；然而，肿瘤分级不再由脑膜瘤亚型来定义。II级和III级脑膜瘤的标准必须与亚型无关。最新的2021年脑膜瘤分类的真正新颖之处在于，尽管分级基本上仍然基于组织学标准，但在诊断、分类和分级中分子改变起着基本作用。这方面是至关重要的，因为改进了这些肿瘤的分类和分级，可以更准确地评估复发风险，更好地分析预后，并有可能开发新的靶向治疗方法。在由NF2引起的脑膜瘤和60%的散发性脑膜瘤中存在肿瘤抑制基因NF2的改变，被认为是癌变过程中最早的事件之一，有NF2改变的脑膜瘤倾向于积累拷贝数变异，导致随后的生物学进袭性增加。此外，还发现了许多其他复发性突变，包括SMO、 AKT1、 TRAF7,KFL4, PIK3CA、BAP1、和SMARCE1，这些突变似乎具有某些亚型和特定分级的特征。TERT启动子突变一直被认为是脑膜瘤高复发风险的一个特征参数，鉴于这种新的分类，该突变与CDKN2A/B纯合缺失一起被认为是III级脑膜瘤的独立诊断标准，而不考虑组织发育不全的标准。
图1脑膜瘤的组织学特征;1级脑膜瘤伴束状型，无异型性(A)和脂肪化生(B);伴有自发性坏死灶的2级脑膜瘤(C)细胞学异型和有丝分裂(D);间变性脑膜瘤伴坏死、细胞增多(E)、明显的细胞学异型性和大量有丝分裂(F)。
3放射治疗
确定脑膜瘤复发时的最佳治疗方案是一个多学科的决策手术，通常是首次复发的首选治疗方法。在最近的一篇文章中，总体TTR(再治疗时间)定义为初始手术和随后的再治疗(手术或RT)之间的时间为3.6年；此后，在第5次和第6次手术之间逐渐减少到0.4年.因此，在首次复发的情况下，手术提供了良好的局部控制。然而，重复手术应由多学科委员会进行评估，因为评估每个患者的获益-风险比是必不可少的。在复发的情况下，可以想象各种复发情况。
在以前没有接受过放疗（RT）的情况下复发
科学证据支持辅助放疗治疗II级和III级脑膜瘤。因此，目前未接受过放射治疗的脑膜瘤复发以I级脑膜瘤为代表。在大多数情况下，I级脑膜瘤与最佳无进展生存期(PFS)相关，无论他们是否接受过全切除(GTR)、外放疗(EBRT)、大分割立体定向放疗(HFSRT)或放射外科治疗。Huang等比较了立体定向放疗(SRS;2-16 Gy/1次分割- 100%等剂量线覆盖靶区)与HFSRT (21Gy/3次分割):在整个5- 10年的局部控制率中没有发现差异(5年94.7% vs. 97.5%;74.4% vs. 10年91.4%)。EBRT (2.0-1.8 Gy中的54 Gy)提供最佳的临床控制，可与GTR, SRS或HFSRT相媲美。这项技术特别推荐靠近危及器官(OAR)在我院治疗的脑膜瘤患者放疗计划CT、术前、术后脑MRI如图2所示。
图2 (A)术前影像学怀疑为高级别脑膜瘤的左额叶病变。大体全切除后MRI (B)和放疗计划CT (C):视交叉- PRV为黄色，GTV为绿色，CTV为紫色，PTV为红色。
在之前接受过放疗（RT）的情况下复发
3.2.1野外复发
RTOG 0539是一项正在进行的研究复发性疾病的临床试验(图3)。它已经确立了辅助放疗作为切除的II级和III级脑膜瘤的标准治疗的重要性。研究将脑膜瘤分为三个危险组:1组(新诊断的I级脑膜瘤)，2组(中度危险)复发的I级脑膜瘤和完全切除的II级脑膜瘤，3组(高风险)复发的II级脑膜瘤，次全切除的II级脑膜瘤和III级脑膜瘤。2组放疗剂量为54 Gy/30次分割，3组放疗剂量为60 Gy/30次分割。2组3年PFS比历史对照组高93.8% (GTR单独组为70%，GTR + RT组为90%)；第3组3年PFS为58.8%。辅助治疗是否能减少II级脑膜瘤全切除术后的肿瘤复发仍是一个悬而未决的问题。事实上，放射治疗可能避免以后的手术，但这种好处被可能引起的慢性放射副作用抵消了两项正在进行的临床试验。将比较新诊断的完全切除的2级脑膜瘤的PFS，接受辅助放疗或观察:欧洲ROAM/EORTC-1308试验(60 Gy/30次分割)和NRG BN 003试验(59.4 Gy/33次分割)。
图3。在RTOG 0539 III期临床试验中，脑膜瘤被细分为与不同治疗方法(观察、54 Gy放疗和60 Gy放疗)相关的三个风险组。
3.2.2野内复发
对于野内复发，可在一段时间后考虑再程放疗，然后仔细分析与再程治疗相关的风险和益处。在再程放疗（re-RT）的情况下，肿瘤分级是PFS的最强预测因子。Wojcieszynski等证明，II-III级脑膜瘤的1年PFS为17%，再程放疗后的I级脑膜瘤的PFS为92%。本研究强调了再程放疗对I级复发的疗效，以及对更高级别复发的再程放疗的有限疗效。再程放疗（Re-RT）可通过SRS、HFSRT、EBRT或重离子输送，但局部控制较差。
放射外科治疗
对于高级别脑膜瘤，应仔细评估放射外科的再程放疗（Re-RT），因为研究表明，14.2 Gy的剂量比1级脑膜瘤的局部控制差。另一项研究显示，不典型或恶性肿瘤患者的1年PFS为17%，而1级患者的PFS为90%，剂量为10-12 Gy。这些结果与首次照射高级别脑膜瘤获得的结果相当。
大分割立体定向放疗
HFSRT可作为首次治疗和复发时使用。在一项研究中，初始主要性HFSRT组24个月的局部控制率为81%，HFSRT后再程放疗组为39%。24个月后，首次HFSRT组有2%的患者出现放射性坏死，再程放疗组有20%的患者出现放射性坏死。因此，再程放疗与HFSRT的益处似乎可以忽略不计。
近距离放射疗法
I-125植入近距离放疗已用于治疗复发性和先前放疗过的高级别脑膜瘤:2级脑膜瘤的中位进展时间为20.9个月，3级脑膜瘤的中位进展时间为11.4个月。42例患者中有17例，出现放射坏死8例，伤口破裂6例，脑积水4例，感染3例，假性脑膜膨出2例。肿瘤结果支持近距离治疗作为复发性脑膜瘤的补救性治疗。
粒子治疗
粒子治疗放疗（RT）(质子和碳离子)可能是一个很好的选择，在保护OAR的情况下和最新的照射（in the case of OAR sparing and recent irradiation）。与常规放疗相比，其疗效有待于未来的临床试验确定。质子放射疗法已被证明是安全的；13%的患者检测到放射性坏死，其中一半为1级(无症状)，另一半为有症状(3级)。质子再程放疗（Re-RT）具有良好的局部控制率。从剂量学的角度来看，与光子治疗计划相比，质子治疗显示出较好的剂量适形性和较低的总累积剂量（ superior dose conformality and lower total integral dos）。像脑膜瘤这样的肿瘤，通常接近重要的危及器官（OAR），可能特别受益于质子剂量实现性和健康组织保护。例如，当考虑到接近海马时，与IMRT和VMAT相比，质子可以减少45%的海马受照剂量。以某种方式，剂量学上的好处是否转化为临床上的好处，以减少晚期认知能力下降，如合理预期的第二疗程照射，尚仍有待证明。尽管缺乏可靠的数据，重离子再程放射治疗似乎是一种可行的治疗选择，可以实现大容量治疗和低毒性率。
4全身治疗
对于复发性脑膜瘤的全身治疗，通常保留在手术或放疗不再是一种选择的情况下进行。虽然目前没有针对复发/难治性脑膜瘤的系统性治疗的金标准，但已经对不同药物的使用进行了研究，在生存和疾病控制方面效果不佳。另一个限制是缺乏可以为这些患者提供治疗建议的大型对照临床试验。特别是，主要的局限性来自于具有良好统计效力的随机前瞻性研究数量有限，临床试验纳入的患者数目较少，以及治疗患者的异质性特征(I-II-III级，已知导致不同的进化和对治疗的反应)。近年来关于复发/难治性脑膜瘤患者全身治疗的主要研究总结于表1。
表1。评估复发/难治性脑膜瘤患者全身治疗的主要研究。
化疗
几种化疗药物已被评估为治疗复发/难治性脑膜瘤，在活性和疗效方面的结果令人失望。羟基脲（Hydroxyurea）仍然是迄今为止研究最多的化疗药物;尽管最初的临床前结果令人鼓舞，但其疗效并未在临床试验中得到证实。Chamberlain和Johnston研究了羟基脲治疗60例复发/难治性1级脑膜瘤。在疾病控制率(DCR)为35%，中位无进展生存期(mPFS)仅为2个月的框架下，未观察到影像学反应。使用羟基脲的前瞻性数据来自一项II期研究，其中43例I级和II级脑膜瘤患者接受了治疗。客观有效率低(5%)，DCR为36%。
替莫唑胺(Temozolomide)是一种烷基化化疗药物，也在一项II期前瞻性研究中进行了测试，结果一般；所有患者在前2个周期后进展，中位总生存期为7个月(95% CI: 7 - 8个月)。
伊立替康（ Irinotecan），喜树碱家族（camptothecin family）中的一种化疗药物，也在一项II期研究中进行了测试，57例患者在手术和放疗失败后复发的I级脑膜瘤。没有患者表现出神经影像学部分(PR)或完全缓解(CR)，中位生存期为7个月，中位进展期为5个月。
鉴于脑膜瘤组织中存在孕酮受体，口服孕酮拮抗剂米非司酮（ mifepristone）已在几项临床研究中作为复发性脑膜瘤患者的一种可能的挽救疗法进行了测试；6项临床试验表明，不能手术的脑膜瘤的客观反应率和症状改善率较低。
曲贝替定（Trabectedin）是一种抗肿瘤药物，以前是从加勒比海海洋被囊动物中提取的，现在可完全合成。它的作用机制包括与DNA的小凹槽结合，随后形成链链蛋白-DNA加合物，导致细胞周期的中断。尽管在之前的临床前研究中，在II级和III级脑膜瘤细胞系中trabectedin的活性得到了令人鼓舞的数据，但最近发表的一项II期临床试验并没有证实这些结果:90例复发性II级或III级脑膜瘤患者被随机分配为2:1，接受trabectedin或局部标准治疗(LOC)。Trabectedin没有改善PFS和OS，其毒性谱比局部标准治疗（LOC）更差。
几项研究表明，很大比例的脑膜瘤(接近90%)表达生长抑素受体。因此，一些研究探索了使用生长抑素类似物作为复发性脑膜瘤的潜在治疗方法的可能性。在一项小型前瞻性试验中，通过长效生长抑素激动剂SPECT扫描证实生长抑素受体表达的665例脑膜瘤患者接受奥曲肽治疗。客观缓解率(ORR)为31%，6个月PFS为44%，mOS为7.5个月(范围3-20)。另一项II期研究评估在复发II级和III级脑膜瘤患者中，不同长效生长抑素类似物(Pasireotide-LAR)的应用。这项研究不支持先前的试验结果，即6个月的PFS(17%)和15周的mPFS (95% CI: 8-20)。
靶向治疗
众所周知，某些生长因子，在脑膜瘤中，如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)过度表达，尽管尚不清楚它们在脑膜瘤发病机制中的作用。一些研究已经探索了使用酪氨酸激酶抑制剂治疗复发性脑膜瘤的可能性。在一项单臂II期研究中，在先前接受过两种以上治疗的患者中进行了两种EGFR抑制剂的测试。共有25例患者入组并接受治疗，其中8例(32%)为I级脑膜瘤，9例(36%)为不典型脑膜瘤，8例(32%)为间变性脑膜瘤。16名(64%)患者接受每日500 mg剂量的吉非替尼治疗[gefitinib with a daily 500 mg dosage,]，而9名(36%)患者接受厄洛替尼(150 mg/天)治疗[erlotinib (150 mg/day).]。治疗耐受性良好，但在该患者中未被证明是有效的；治疗没有改善生存(PFS和OS)；无客观反应报告，32%的患者以疾病稳定为最佳反应。
大多数脑膜瘤似乎表达PDGF和PDGF- β受体的AA和BB配体，这在体外证明了它们如何在支持脑膜瘤细胞增殖中发挥作用。出于这个原因，一项II期研究评估了使用伊马替尼( imatinib)(一种PDGFR抑制剂)作为重度预处理的复发性I-III级脑膜瘤的治疗方法。23例患者参加了这项研究(其中13例为I级脑膜瘤，5例为II级脑膜瘤，5例为III级脑膜瘤)，但只有22例患者在前4周(第1周期)接受了600 mg/天剂量的伊马替尼治疗。在随后的周期中，剂量逐渐增加到800 mg/天。该治疗耐受性良好，但未能在这部分患者中显示出活性。未观察到影像学反应:13例患者在首次扫描时进展，9例病情稳定(SD)为最佳反应。
舒尼替尼(Sunitinib)是一种能够同时靶向VEGF受体(VEGFR)和PDGF受体(PDGFR)的多激酶抑制剂，已被研究用于治疗复发性脑膜瘤。在一项前瞻性、非盲、单臂II期研究中，72例舒尼替尼在复发和治疗前的II - iii级脑膜瘤患者中进行了试验。共纳入36例患者:6例为III级脑膜瘤，30例为II级脑膜瘤。6mPFS为42%，mOS为24.6个月(95% CI: 16.5-38.4个月)。该研究达到了主要终点(6mPFS);然而，作者得出结论，一项具有更大统计能力的随机研究将有助于证实这些数据。
瓦他拉尼（Vatalanib）是一种口服VEGFR/PDGFR抑制剂，在一项II期临床试验中用于治疗复发的I-III级脑膜瘤。患者共治疗25例患者:III级脑膜瘤8例，II级脑膜瘤14例，I级脑膜瘤2例;1例为血管外皮细胞瘤。大约三分之二(68.2%)的可评估患者显示SD是最佳反应。对于II级患者，6mPFS为64.3%，mOS为26个月。相比之下，III级患者的6mPFS为37.5%，生存期为23个月。
在II期联盟/NCI A071401研究中，脑膜瘤患者根据肿瘤组织中发现的突变类型(SMO抑制剂、AKT抑制剂、CDK抑制剂和FAK抑制剂)接受不同的靶向治疗，该研究仍在进行中，但FAK抑制剂队列的入组已经完成，招募和治疗了36名患者。I级脑膜瘤患者的6mPFS为83% (95% CI: 52-98)，而II-III级脑膜瘤患者的6mPFS为33% (95% CI: 16-55)， 24例患者达到SD作为治疗的最佳反应，只有1例部分缓解。
在脑膜瘤中，mTOR通路的破坏，以及由于该通路的抑制而可能在体外减少肿瘤的增殖，是众所周知的。因此，在脑膜瘤患者中，一种mTOR激酶抑制剂依维莫司（ everolimus）与奥曲肽或抗血管生成药物(如贝伐单抗)联合进行了试验。具体来说，CEVOREM II期研究测试了依维莫司和奥曲肽联合治疗复发性脑膜瘤患者，这些患者不需要额外的手术和/或放疗。该研究纳入了20例患者(2例I级，10例II级和8例III级脑膜瘤)，他们在第1 - 28天接受依维莫司10mg /天的剂量治疗，第1天接受奥曲肽30mg /天的剂量治疗。6mPFS为55% (95% CI: 31.3-73.5)，而6个月和12个月的OS为90% (95% CI: 65.6-97.4)和75% (95% CI: 50.0-88.7)。在一项前瞻性II期研究中，依维莫司（Everolimus）与贝伐单抗联合治疗了17例脑膜瘤复发患者(5例为I级，7例为II级，4例为III级，1例脑膜瘤分级未知)。中位无进展生存期(mPFS)为22个月(95% CI: 4.5-26.8);15例患者(88%)的最佳缓解为SD, 6例患者12个月达到SD。虽然这项研究的PFS数据令人鼓舞，但它们似乎与如下所述的使用贝伐单抗的回顾性研究没有什么不同。
贝伐单抗
VEGF通路在脑膜瘤中的作用已被广泛研究在肿瘤治疗领域可用的抗血管生成药物中，贝伐单抗是研究最多的脑膜瘤治疗药物，即使在回顾性试验中，从高度异质性的人群中招募了少量患者。2012年，Lou等发表了首个关于贝伐单抗使用的回顾性研究，该研究评估了14例（使用多种方案）过度预治疗（heavily pretreated）的I-III级脑膜瘤患者，使用贝伐单抗,而不管脑膜瘤级别如何，不管贝伐单抗是单独使用还是与化疗联合使用，的疗效，这种治疗方法的MPFS为86%。另一项回顾性研究评估了贝伐单抗在预治疗的不典型(II)或间变性(III)脑膜瘤患者中的应用。15例患者接受治疗:最佳影像学反应为SD, 6mPFS为43.8% (95% CI: 15.7-69.1)。Kumthekar等最近发表了为数不多的评估贝伐单抗治疗50例脑膜瘤患者的II期研究之一。该研究包括10例I级脑膜瘤患者，20例II级脑膜瘤患者和12例III级脑膜瘤患者。I、II、III级脑膜瘤的6mPFS分别为87%、77%和46%。I级、II级和III级的中位总生存期(OS)分别为35、41和12个月。SD是大多数患者的最佳反应。接受治疗的患者对该药表现出良好的耐受性，高血压(42.2%)、蛋白尿(35.6%)和疲劳(31.1%)是最常见的不良事件。
免疫疗法
免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂，已经彻底改变了肿瘤系统治疗的范式，在不同类型的癌症中显示出优异的效果。遗憾的是，这一优势尚未在神经肿瘤学领域得到证实。这方面的研究，以及对脑膜瘤的关注，正在产生重大的兴趣，以更好地了解肿瘤免疫细胞浸润的免疫学和基因组特征，可以为开发潜在的更个体化的治疗提供应用。
干扰素-α (Interferon-α，IFN-α)属于免疫系统细胞生理性产生的一类蛋白;除了抗病毒、抗增殖和免疫调节活性外，它还能够激活一些影响细胞生长和分裂的细胞内通路，以及调节免疫系统的各种活动。在体外证实脑膜瘤细胞的生长抑制作用后，一项前瞻性研究用干扰素-α治疗了35例I级脑膜瘤患者，结果中位进展时间为7个月，虽然没有患者对治疗达到部分或完全缓解。PD-L1(程序性死亡配体1)的表达被用作免疫检查点抑制剂免疫治疗应答的可能生物标志物，发现在脑膜瘤的不同百分比(5%-80%)中存在，其表达水平与组织学分级成正比。
免疫检查点抑制剂已经在脑膜瘤患者中进行了测试:一项II期研究使用派姆单抗（pembrolizumab）(一种抗PD -1免疫检查点抑制剂)治疗26例II级和III级脑膜瘤患者，获得了48%的6mPFS (90% CI: 31-66)和20.2个月的mOS (90% CI: 14.8-25.8)。没有患者达到部分或完全缓解，而18/26的患者病情稳定为最佳缓解。另一项II期研究评估了另一种抗PD -1免疫检查点抑制剂(Nivolumab)在II级和III级脑膜瘤患者中的应用。该研究未能评估6mPFS, 42.4% (95% CI: 22.8-60.7)， mo为30.9个月(95% CI: 17.6-NA)。只有一名患者达到部分缓解作为最佳反应。虽然这项研究的主要目的没有实现，但有一名患者从这种治疗中受益，这需要验证，以改善患者对这种治疗方法的选择。目前有几项试验正在评估免疫检查点抑制剂在脑膜瘤患者中的应用。其中一项研究正在评估nivolumab （纳武单抗）+ ipilimumab（伊匹单抗）联合放疗治疗II-III级脑膜瘤患者(NCT02648997, NCT03604978)。其他免疫检查点抑制剂也正在一些研究中进行测试(NCT03267836-avelumab;nct003279692、NCT03016091和NCT04659811-pembrolizumab)。
未来的展望和正在进行的试验
在未来，当局部治疗不再被推荐，进一步的努力将是必要的，以确定系统性肿瘤治疗，为患者提供一个有效的治疗机会。目前，在不同的临床前阶段进行的几项试验正在评估在脑膜瘤患者中使用从未在临床环境中测试过的新药的可能性。
阿培利司（Alpelisib）是一种PI3Kα抑制剂，已被批准用于治疗乳腺癌，目前正在一项I期研究(NCT03631953)中评估与MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）一起用于脑膜瘤患者。目前尚无相关数据。
口服VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼（Apatinib）正在一项前瞻性单臂研究(NCT04501705)中对复发性II级和III级脑膜瘤患者进行评估。
布加替尼（Brigatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向ALK, ROS1和IGF-1R，目前正在进行II期篮子试验(NCT04374305)，招募诊断为NF2的患者，包括脑膜瘤。正在一项II期研究中对CDK4/6细胞周期蛋白抑制剂进行评估(NCT03220646)，该研究使用阿倍西利（abemaciclib）扩展到不同类型的脑肿瘤;主要终点是影像学反应率所表达的活动性。
其他研究正在调查各种药物联合放疗的疗效、活性和安全性，特别是帕比司他（panobinostat）(一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂)联合立体定向放疗(NCT01324635 -研究已完成，但尚未获得结果);纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）(分别抗PD1和抗CTLA4)联合放疗(NCT03604978);派姆单抗(抗PD1)加立体定向放疗(NCT04659811);avelumab(抗PD - L1)在新辅助环境下与质子放疗后手术(NCT03267836)。
核医学也可能导致新的治疗策略，如受体放射性核素治疗。生长抑素类似物通过β-发射器偶联，通常为90钇(Y)，以靶向脑膜瘤细胞上的生长抑素受体。最近一项对难治性脑膜瘤的荟萃分析显示，尽管所有研究都包括小队列，但治疗耐受性良好，63%的患者实现了疾病控制，因此需要更有力的结果。由于目前可用于复发性脑膜瘤的全身治疗的数据的性质，当然仍然有必要基于可靠的科学证据开发有效的药物，以保证患者获得更好的结果。对这类癌症的遗传、表观遗传和免疫改变的更深入了解，肯定会为新的治疗前景铺平道路。
这篇综述的优势在于对放射治疗的适应证和技术，以及目前可用的(或正在研究的)治疗脑膜瘤的可能的全身肿瘤治疗进行了详细的、特别是最新的描述。强调未来的研究前景，这可能能够解决目前治疗这些患者的未满足需求。
