文章标题：Causal effects of gut microbiota on sepsis and sepsis-related death: insights from genome-wide Mendelian randomization, single-cell RNA, bulk RNA sequencing, and network pharmacology
中文标题：肠道菌群对脓毒症和脓毒症相关死亡的因果影响：来自全基因组孟德尔随机化、单细胞 RNA、大量 RNA 测序和网络药理学的见解
发表期刊：J Transl Med
发表时间：20240102
影响因子：6.1/Q1
研究背景
脓毒症是一种严重的传染病，全球发病率和死亡率不断上升，在公共卫生领域构成重大挑战。流行病学数据表明，脓毒症每年影响数百万人，死亡率为 30%-50%。孟德尔随机化 （MR） 研究设计，这是一种强大的流行病学工具，用于因果推断。与传统的观察性研究相比，MR 利用遗传变异作为自然随机的工具变量，从而能够评估肠道菌群与脓毒症之间的因果关系。
研究方法
我们根据已发表的全基因组关联研究 （GWAS） 汇总统计数据，使用双样本MR分析评估肠道微生物群组成与脓毒症之间的关联。进行了敏感性分析以验证结果的稳健性。进行反向 MR 分析，整合 GWAS 和表达数量性状位点 （eQTL） 数据，以确定潜在基因和治疗靶点。
研究结果
1.孟德尔随机化
用作每个微生物分类组暴露的 IV 的遗传变异范围由 3 到 22 个 SNP 组成，F 统计量范围为 17 到 29，表明没有证据表明存在弱仪器偏倚。MR-PRESSO 整体测试也没有提供多效性效应的证据 （p > 0.05）。
2.基因和功能
GO 分析显示，与疾病良好结局相关的肠道菌群可能涉及胆汁酸/有机羟基化合物/单羧酸/脂质/羧酸/有机酸跨膜转运蛋白活性、蛋白 N 端结合、脂质转运蛋白活性、单羧酸转运、谷氨酸分泌调节、谷氨酸分泌调节和呼吸气体交换调节等活动。
3.单细胞分析结果
来自 12 个样本的 scRNA-seq 数据，包括来自 2 名健康对照、6 名幸存者和 4 名革兰阴性脓毒症患者非幸存者的人外周血单核细胞。在用严格的质量控制指标对数据进行预处理后，我们根据前 15 个主成分使用 UMAP 技术可视化高维 scRNA-seq 数据。随后，我们成功地将细胞分为 14 个子簇，并使用 SingleR R 软件包将它们注释为可识别的细胞类型。
4.分子对接
在脓毒症中，我们发现氟尿嘧啶可以降低 NTSR1 的表达。环磷酰胺、地塞米松、阿霉素、脂多糖和白藜芦醇可以降低 BCL6 的表达。白藜芦醇可以降低 ZDHHC19 的表达。顺铂、地塞米松、多柔比星、异丙肾上腺素和拓扑替康可以降低 MGLL 的表达。阿霉素可以降低 ALPK1 和 PLCG2 的表达。阿霉素、吲哚美辛、褪黑激素、甲氨蝶呤和白藜芦醇可降低 APP 的表达。白藜芦醇和长春新碱可降低 SNRPN 的表达。地塞米松可以增加 VAV2 的表达。庆大霉素可增加 SATB1 的表达。乙炔雌二醇可以增加 FCHO1 的表达。庆大霉素、异丙肾上腺素、甲氨蝶呤和白藜芦醇可以增加 IGF2BP2 的表达。庆大霉素和白藜芦醇可以增加 CERPN 的表达。
研究方法
本文确定了 11 个与脓毒症相关的致病细菌分类群，其中 6 个分类群的丰度增加，显示出积极的因果关系。10 个分类群对脓毒症患者的 28 天生存结果有因果影响，其中 6 个分类群的丰度增加显示正相关。敏感性分析证实了这些关联的稳健性。反向 MR 分析未提供反向因果关系的证据。GWAS 和 eQTL 数据的整合显示 76 个基因通过了基于汇总数据的孟德尔随机化 （SMR） 检验。（对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！）
