13.9/Q1,中山大学通过促进 m6A 修饰和 M1样肿瘤相关巨噬细胞极化治疗微卫星稳定结直肠癌的多功能纳米药物介导的免疫治疗

文摘   2024-08-28 18:50   陕西  

文章标题:Multifunctional Nanodrug-Mediated Immunotherapy in Microsatellite Stable Colorectal Cancer via Promoting m6A Modification and M1-Like Tumor-Associated Macrophages Polarization

中文标题:通过促进 m6A 修饰和 M1 样肿瘤相关巨噬细胞极化治疗微卫星稳定结直肠癌的多功能纳米药物介导的免疫治疗

发表期刊:Small Structures

发表时间:20240619

影响因子:13.9/Q1

研究背景

微卫星稳定亚型结直肠癌(MSS-CRC)的“冷”肿瘤免疫微环境阻碍了免疫治疗的有效性。因此,重塑免疫抑制微环境并启动有效的抗肿瘤免疫反应对于MSS-CRC的免疫治疗至关重要。

研究方法

首先开发一种能够同时实现多重功能的纳米药物(si/F@RL),通过优化纳米药物的递送系统,并且在体外实验中测试si/F@RL对肿瘤细胞和TAMs的影响,包括m6A修饰水平的变化和TAMs极化状态的转变;在动物模型中评估si/F@RL的疗效和安全性,观察其对肿瘤生长、免疫反应和TAMs极化的影响;评估si/F@RL的毒副作用长期影响,确保其作为治疗手段的安全性。

研究结果

1 CRC患者FTO过表达与M2样TAM浸润
在CRC患者的组织切片中,肿瘤组织中的FTO蛋白表达和M2样TAMs浸润水平显著高于邻近的非肿瘤组织,免疫组织化学染色和统计分析结果与组织切片结果一致。

2 纳米药物的表征
合成一种靶向阳离子脂质体(si/F@RL)用于共递送FTO抑制剂FB23-2和CD47 siRNA,并通过cRGD修饰提高其在肿瘤组织中的靶向积累
3 Si/F@RL减少乳酸释放的m6A改性和M1复极化
降低FTO酶活性促进m6A修饰,可以限制结直肠癌中乳酸的积累,FTO抑制剂FB23-2加载到纳米药物中后,能显著提高m6A修饰水平并减少乳酸分泌。
4 原位MSS-CRC模型的建立及纳米药物体内分布
构建原位MSS-CRC模型,使用MRI扫描验证了模型的成功建立,随后通过荧光成像技术观察了纳米药物在体内的分布情况,发现cRGD修饰的纳米药物在肿瘤中具有选择性积累。
5 si/F@RL介导的体内抗癌效果
CT26荷瘤小鼠体内实验表明,与对照组相比,si/F@RL显著抑制了肿瘤生长,并且没有观察到转移;长期系统性不良反应评估显示,si/F@RL对主要器官无毒性作用,且小鼠体重无减轻,证实了其良好的生物安全性。
6 si/F@RL介导的体内m1样TAM极化
体内外实验均证实了F@RL和si/F@RL纳米药物具有抑制M2样TAMs极化并促进M1样TAMs极化的潜力。流式细胞术分析和定量统计显示,这些纳米药物能够显著提高M1样TAMs的比例。

文章小结

开发了一种靶向阳离子脂质体,用于将 FTO 抑制剂 (FB23-2)CD47 siRNA 共同递送至肿瘤细胞,旨在控制肿瘤细胞 mRNA 甲基化降低 CD47 表达。由于乳酸积累受限,TAMs 被复极化为 M1 样表型,以促进癌细胞的吞噬作用和细胞毒性肿瘤死亡,从而通过与先天性和适应性免疫系统成分相互作用发挥重要作用。(对这种思路感兴趣的老师,欢迎联系小编!

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