文章标题：Novel prognostic biomarker TBC1D1 is associated with immunotherapy resistance in gliomas
中文标题：新的预后生物标志物 TBC1D1 与胶质瘤的免疫治疗耐药性相关
发表期刊：Front Immunol
发表时间：20240511
影响因子：5.7/Q1
研究背景
神经胶质瘤以其侵袭性和恶性性质而闻名，由于其严峻的预后和有限的治疗选择，它一直是广泛医学研究的主题。目前的常规方式，包括放疗、化疗和手术，在治疗神经胶质瘤方面的疗效有限，凸显了对创新治疗方法的迫切需求。生物分子在肿瘤细胞和免疫系统之间的相互作用中起关键作用，通过调节表面标志物、细胞因子和代谢物来影响肿瘤细胞对免疫攻击的敏感性。
研究方法
通过分析癌症基因组图谱 （TCGA） 、中国神经胶质瘤基因组图谱 （CGGA） 和基因表达综合 （GEO） 数据库，确定了与免疫治疗耐药相关的基因。随后，进行 qRT-PCR 和 western blot 分析，分别检测 TBC1 结构域家族成员 1 （TBC1D1） 的 mRNA 和蛋白水平。此外，采用基因集富集分析 （GSEA） 揭示相关信号通路，并使用来自 GEO 数据库的单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq） 数据分析免疫细胞中 TBC1D1 的表达。肿瘤免疫功能障碍和排除 （TIDE） 数据库用于评估 T 细胞功能，而肿瘤免疫治疗基因表达资源 （TIGER） 数据库用于评估与 TBC1D1 相关的免疫治疗耐药性。此外，使用 Kaplan-Meier 图、列线图和 ROC 曲线评估分子对预后的预测性能。
研究结果
1.鉴定TBC1D1是胶质瘤预后和治疗耐药相关的显著标志物
从CGGA和TCGA数据库筛选总生存期相关的基因，二者取交集供筛选OS相关基因。之后对药物治疗反应者中，筛选到有4736个基因显著上调。进一步使用GSEA对上调基因进行信号通路富集分析，发现在无反应者的肿瘤组织中PI3K/AKT/mTOR信号通路显著富集。接下来上述基因取交集，通过LASSO回归分析筛选到七个关键基因。随机森林分析确认了ITGA5和TBC1D1作为最关键的基因的重要性。
2.TBC1D1 在多个肿瘤组织中高表达
与正常组织相比，胶质瘤组织中TBC1D1的表达显著上调。在其它实体瘤中同样呈现显著高表达。通过免疫组化分析验证了肿瘤组织中TBC1D1表达水平的升高，与正常细胞系HA1800相比，胶质瘤细胞系1321N1中观察到TBC1D1表达显著增加。
3.TBC1D1 与神经胶质瘤的各种临床病理变量相关
采用逻辑回归分析，使用相关临床数据集，研究了TBC1D1与各种临床病理变量之间的关系。结果表明TBC1D1表达与关键临床变量（如患者年龄、肿瘤分级和组织学类型）之间存在显著相关性。
4.基于 TBC1D1 构建的列线图预测患者预后
基于TBC1D1构建列线图评估预测患者的预后情况，结果证实了TBC1D1准确预测胶质瘤患者预后方面的可靠性能。
5.发现 TBC1D1 参与各种信号通路
对TBC1D1参与的信号通路进行分析，结果表明TBC1D1在调节肿瘤进展中这些信号通路和基因功能中具有关键作用。
6.TBC1D1 在位于神经胶质瘤 TME 内的 M2 样巨噬细胞中的表达增加
根据TBC1D1水平将胶质瘤患者分为两组，观察到TBC1D1水平升高的患者TME中巨噬细胞浸润高，而TBC1D1与T细胞浸润水平之间观察到明显的负相关。此外，TBC1D1与免疫抑制性巨噬细胞标志物如CD163和ARG1呈正相关。上述的分析结果表明TBC1D1阳性巨噬细胞可能作为免疫抑制性细胞群体，促进免疫抑制性TME的建立和肿瘤免疫逃逸，最终加速肿瘤的发生和发展。
7.TBC1D1在预测患者预后方面显示出很高的准确性
低TBC1D1表达与增强的CTL功能和改善的患者生存正相关。另外，研究结果发现TBC1D1介导的CTL功能抑制可能归因于多种免疫检查点分子的上调，共同阻碍了抗肿瘤免疫反应。
文章小结
文章揭示了神经胶质瘤患者 TBC1D1 和 IDH1 突变之间存在显着的正相关，强调了 TBC1D1 在调节这些突变中的关键参与。此外，高 TBC1D1 巨噬细胞的存在有助于免疫抑制 TME 的产生，最终影响抗肿瘤免疫治疗的有效性并导致治疗耐药。我们假设通过靶向 TBC1D1 联合 ICB，可以增强抗肿瘤免疫治疗的疗效，从而可能抑制肿瘤进展并提高患者生存率。（对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！）
