文章标题：Genome-wide association studies of thyroid-related hormones, dysfunction, and autoimmunity among 85,421 Chinese pregnancies
中文标题：85,421 例中国孕妇甲状腺相关激素、功能障碍和自身免疫的全基因组关联研究
发表期刊：Nat Commun
发表时间：20240913
影响因子：14.7/Q1
研究背景
怀孕是人类生殖的关键阶段，影响母体和后代的健康。特别是，孕产妇甲状腺功能正常和妊娠期间缺乏自身免疫，通常通过测量循环促甲状腺激素 （TSH）、游离甲状腺素 （FT4） 水平以及甲状腺过氧化物酶抗体 （TPOAb） 的存在和定量来评估，与妊娠结局和长期健康具有重要相关性。值得注意的是，与怀孕期外的甲状腺功能不同，怀孕期间荷尔蒙环境的变化会导致女性甲状腺功能发生更复杂的变化。由于胎儿使用甲状腺激素和甲状腺素结合球蛋白 （TBG） 的增加等原因，母亲在怀孕期间对甲状腺的需求增加。
研究方法
对 85,421 名中国孕妇进行了 8 个甲状腺性状的全基因组关联研究 （GWAS），包括 2 种甲状腺相关激素、4 种甲状腺功能障碍和 2 种甲状腺自身免疫测量，以研究妊娠期甲状腺功能的遗传基础。联合流行病学和孟德尔随机化分析揭示了妊娠甲状腺表型与妊娠并发症、出生结局和晚年健康结局之间的显著关联。
研究结果
1.妊娠期甲状腺功能正常的遗传关联
确定了 38 个与血清 TSH 水平相关的全基因组重要位点和 22 个与血清 FT4 水平相关的位点 （P≤5×10−8）（图2和补充数据2).12,699,587 个 SNP 的基因组膨胀因子为 TSH 为 1.068，FT4 为 1.069，这表明全基因组关联分析中测试统计的膨胀可以忽略不计。
2.鉴定与甲状腺功能障碍的遗传关联
与母体 SHO、ISH、SHP 和 OHP 相关的 18、8、12 和 7 个全基因组关联位点（图3、补充数据10，补充图11).具有这 45 个位点共定位信号的 eGenes 见 Supplementary Data4.这 45 个基因座中的所有先导 SNP 在两家医院内都表现出一致的方向性，45 个基因座中有 42 个 （93.3%） 的 P 值低于 0.05，方向性一致。
3.与甲状腺自身免疫的遗传关联
确定了 38 个和 33 个与 TPOAb 水平和 TPOAb 阳性相关的位点，分别揭示了 35 个和 30 个新鉴定的关联位点，与 GWAS 目录中先前报道的信号相比。这两个性状的大部分基因座是共享的。
4.甲状腺相关性状对妊娠并发症和胎儿产科结局的影响
表型关联测试显示 TSH 和 FT4 在正常范围内、甲状腺功能障碍以及血糖和血压特征之间存在许多强关联，包括 ISH 和 GDM 之间的显著关联 （P<0.004）。MR 表明，在 Bonferroni 校正后，其中一些相关性存在一致的潜在因果关系，包括 TSH 对空腹血糖 （FPG）、1 小时口服葡萄糖耐量 （OGTT1H） 和收缩压 （SBP） 的显着负面影响，以及 FT4、SHO、SHP 对 SBP 的显着影响。
5.BBJ 中妊娠甲状腺性状与 220 种表型之间的双向 MR
关于甲状腺自身免疫，正向 MR 分析表明，遗传决定的对母体 TPOAb 阳性的易感性升高与所有 7 种甲状腺疾病的风险增加有关，其中 6 种关联在 Bonferroni 校正后仍然显著。
文章小结
本研究结果支持这样一个假设，即血清 TSH 和 FT4 水平在健康个体中表现出显着的个体间差异，而个体内差异要小得多。这表明每个人的 TSH 和 FT4 都有一个独特的设定点。因此，正如研究所揭示的那样，在开始对孕妇进行甲状腺疾病的随机对照试验或治疗时，考虑患者的基因组图谱可能是有益的。这种方法可以帮助防止过度治疗，并可能解释孕妇对左旋甲状腺素等药物的不同反应，左旋甲状腺素通常用于治疗妊娠甲状腺疾病。其次，由于妊娠筛查是大多数女性在成年早期最全面的体格检查，因此从这个关键的早期开始，在以后的生活中探索甲状腺疾病的早期诊断和预防策略是有价值的。（对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！）
