文章标题：Identifying novel risk genes in intracranial aneurysm by integrating human proteomes and genetics
中文标题：通过整合人类蛋白质组和遗传学来鉴定颅内动脉瘤中新的风险基因
发表期刊：Brain
发表时间：20240801
影响因子：10.6/Q2
研究背景
颅内动脉瘤(IA)是一种严重的中风，会造成严重的健康负担。全基因组关联研究(GWAS)在检测颅内动脉瘤(IA)相关基因座方面越来越受欢迎，但这些基因座的功能尚不清楚。因此本研究采用了一个综合的分析方法来有效地转化遗传关联并鉴定IA的新基因。
研究方法
全基因组关联研究 （GWAS） 在检测与颅内动脉瘤 （IA） 相关的众多基因座方面越来越受欢迎，但这些基因座的功能尚不清楚。在这项研究中，我们采用了综合分析管道来有效地改变遗传关联并鉴定 IA 的新基因。使用多维高通量数据，我们整合了蛋白质组范围关联研究 （PWAS）、转录组范围关联研究 （TWAS）、孟德尔随机化 （MR） 和贝叶斯共定位分析，以优先考虑可以通过改变大脑和血液中的表达和蛋白质丰度来增加 IA 风险的基因。
研究结果
1. 颅内动脉瘤蛋白组相关性研究的发现和验证
研究发现在大脑中，PWAS鉴定出与IA相关的候选基因，包括CNNM2和ISLR2等5个基因。而从PWAS鉴定出的另外两个显著基因(UFL1和ISLR2)却无法得到验证。因此后续的研究分析则选用这5个基因进行分析。
2. 颅内动脉瘤潜在致病基因的富集分析结果
结果表明，CNNM2主要参与细胞对应激的反应、细胞周期和受体酪氨酸激酶的信号传导，而GPRIN3在slc介导的跨膜运输中具有关键意义。值得注意的是，ISLR和ISLR2集中在膜运输、囊泡介导的运输和止血中。随后该研究进行了PPI分析，发现DK5RAP3是PPI的核心位点。综上所述DK5RAP3可能在IA的发展中起重要作用。
3. 孟德尔随机化通过脑pQTL验证颅内动脉瘤相关基因
研究结果显示这五个基因都只能对应一个SNP。最终通过MR分析确定了5个基因在IA GWAS中显示出显著的关联证据。Steiger滤波表明基因变化与IA存在直接的因果关系。
4. 通过颅内动脉瘤体RNA测序数据检测潜在的致病基因
对于四个微阵列数据集，比较了IA组和对照组之间5个潜在致病基因mRNA水平的表达水平。在差异表达基因(DEGs)分析中，与对照组相比，IA中UFL1表达下调，而GPRIN3和ISLR2表达上调。
5. 颅内动脉瘤破裂的预测因素
本研究发现在大脑中，三个基因均可通过MR得到验证，但只有CNNM2和UFL1表现出基于H4≥75%的基因共定位。
文章小结
本研究发现三个新的脑基因与IA相关，其中CNNM2与IA破裂有关。这些发现为IA形成的潜在机制提供了信息，从而确定了新的治疗靶点。研究结果表明，CNNM2、GPRIN3 和 UFL1 （CNNM2 与 IA 破裂相关） 是潜在的 IA 风险基因，可能为未来研究 IA 的可能机制和治疗靶点提供广泛线索。（对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！）
